D-二聚体、B型钠尿肽与血气在慢性阻塞性肺疾病继发肺栓塞的预测价值

吴文彬 陈昌枝 杨冬莲 覃家盟 冯洁美

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)，发病率及死亡率均较高，严重危害人类的健康，给患者、家庭及社会均带来沉重的经济负担。根据“全球疾病负担研究项目”对2020年全球死亡原因的估计，COPD将居第3位[1]。而我国的调查结果显示40岁以上人群中COPD的患病率为8.2%[2]。肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism, PTE)是肺栓塞中最常见的类型。PET的发病率及病死率亦高，无论是在全球还是我国，均成为重要的医疗保健问题。COPD的急性加重(acute exacerbation, AECOPD)是COPD死亡的重要因素[3]。国外一些回顾性研究发现，在COPD的急性加重因素中，20%～30%的非感染性因素为合并肺栓塞[4-6]。国内的尸检研究亦证实，COPD合并PTE的发生率为28%～51%，合并肺心病者肺细小动脉原位血栓发生率为89.8%[7]。李泽伦等[8]研究发现COPD患者尤其是AECOPD处于高凝状态，而合并肺栓塞者高凝状态更明显。上述研究结果均提示COPD为肺栓塞的高危因素，为及早发现并诊断COPD急性加重患者尤其是高风险AECOPD患者继发肺栓塞的风险，本研究探讨了血浆D-二聚体、血B型钠尿肽(B-type natriuretic peptide, BNP)及血气分析(PaCO2、PaO2)在高风险AECOPD患者继发肺栓塞的预测价值，旨在指导临床及早干预和治疗，以降低COPD继发肺栓塞的发生率。

对象与方法

一、一般资料

选取于2016年1月至2017年12月期间在我院呼吸与危重症科住院的32例高风险COPD急性加重期继发PTE的患者作为血栓组；同期住院的60例高风险COPD急性加重期未继发PTE的患者为高风险单纯COPD组；另选择同期住院的52例低风险COPD急性加重期(未继发PTE)患者为低风险COPD组。根据COPD严重程度Ⅰ-Ⅳ级分级，为A级、B级、C级或D级。①血栓组，男性22例，女性10例，年龄55～89岁，平均年龄为71.65岁；C级9例，D级23例；第1 s用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比均值为(32.65±9.4)%；②高风险单纯COPD组，男性41例，女性19例，年龄54～81岁，平均年龄为67.58岁；C级21例，D级39例；第1 s用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比均值为(24.45±8.13)%；③低风险COPD组，男性36例，女性16例，年龄54～85岁，平均年龄为68.23岁；A级16例，B级34例，第1 s用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比均值为(69.47±7.50)%。三组患者年龄、性别资料比较P>0.05，差异无统计学意义，具有可比性。

纳入标准：AECOPD的诊断符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》中诊断标准[1]。PTE的诊断符合欧洲2008年的肺动脉血栓栓塞症诊断与治疗建议[9]。排除标准：①患有精神疾病、认知障碍患者；②近期有活动性内出血、大手术、严重外伤或不可压迫的深静脉穿刺者；③血小板<100×109/L；④近期有抗凝和抗血小板聚集药物史；⑤合并血液系统疾病及严重肝肾功能疾病者；⑥近期患有急性心梗、脑血管意外等疾病。本研究经医学伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

二、研究方法

所有入选患者均于入院后3 h内采血并送检。抽取静脉血4～5 ml置入真空非抗凝玻璃试管，于常温下30～60 min，待血液凝固后离心(以离心半径8 cm，2 000 r/min，离心15 min)，获得血清后2 h内，取500 μl转移到另一干净密闭的试管内，以法国STA-COMPACT全自动血凝仪及配套试剂盒采用ELISA法测定D-二聚体(正常值68～494 ng/ml)。用含有肝素钠的5 ml注射器采集动脉血3 ml(采后用手搓动1 min，防止凝血)，以美国IRMA TRUPOINT血气分析仪检测血气分析(PaCO2、PaO2)。采集静脉全血2ml加入乙二胺四乙酸(elhylene diamine tetraacetic acid, EDTA)抗凝试管，摇匀，取250 μl EDTA抗凝全血加入Triage检测板，然后将检测板放入诊断仪内，15 min左右自动打印结果，采用西门子ADVIA Centour CP全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂盒测定B型钠尿肽(BNP)并记录结果。所有研究对象均以德国西门子SOMATOM Definition AS 64排双源螺旋CT仪器行CT肺动脉造影(CT pulmonary angiography, CTPA)检查以明确肺栓塞或排除肺栓塞。

三、统计学方法

结 果

一、三组患者的血浆D-二聚体及BNP比较

高风险AECOPD患者(血栓组和高风险单纯COPD组)的血浆D-二聚体、BNP的均值均高于低风险COPD组患者，高风险AECOPD患者中继发PTE者的血浆D-二聚体均值又高于未继发PTE的高风险单纯COPD患者，差异均具有统计学意义(P<0.05)。血栓组患者的BNP均值高于高风险单纯COPD组患者，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 三组患者D-二聚体、BNP均值比较

注：血栓组与低风险COPD组比较，aP<0.05；高风险单纯COPD组与低风险COPD组比较，bP<0.05；血栓组与高风险单纯COPD组比较，cP<0.05

二、三组患者的动脉血气分析比较

血栓组患者的PaCO2及PaO2均值均低于高风险单纯COPD组及低风险COPD组患者，差异均具有统计学意义(P<0.05)。高风险单纯COPD组患者PaCO2高于低风险COPD组患者(P<0.05)，但两组间PaO2均值差异无统计学意义，见表2。

讨 论

肺栓塞是一种受多因素、多基因影响的疾病，如遗传及环境因素。血管内皮损伤、血液瘀滞和血液高凝状态是PTE的危险因素，即Virchow三要素。COPD继发肺栓塞亦是多种危险因素共同作用下的结果。高龄及吸烟均为静脉血栓栓塞症(venous thrombosis, VTE)的独立危险因素。长期卧床、反复呼吸系统感染、右心功能衰竭、静脉回流障碍、下肢不对称性肿胀、深静脉置管致血管损伤及反复利尿等均会增加静脉血栓发生的风险。COPD不仅局限于肺部，也表现于全身，如表现为低体重指数(BMI)、营养代谢紊乱、骨骼肌功能的异常等，严重影响患者的生活质量及运动能力，导致患者尤其是高风险COPD的患者，基本是静息式的生活状态，致血液瘀滞，激活的凝血因子自动清除障碍，低氧血症损伤血管内皮细胞及诱发血小板功能异常，均可促使血栓的发生。

表2 三组患者PaCO2及PaO2均值比较

注：血栓组与低风险COPD组比较，aP<0.05；高风险单纯COPD组与低风险COPD组比较，bP<0.05；血栓组与高风险单纯COPD组比较，cP<0.05

肺栓塞的症状及体征与COPD急性发作时无特异性，造成对AECOPD患者继发肺栓塞时诊断困难，延误AECOPD继发肺栓塞的诊断时间，直接影响此类患者的生存及预后。继发肺栓塞的AECOPD患者，未经治疗肺栓塞，病死率达到30%[10]。

D-二聚体是交联纤维蛋白的特异性降解产物，较为可靠地反应体内凝血酶的生成和纤溶酶的活性[11]。国内外研究显示COPD急性加重期患者继发肺栓塞时血浆D-二聚体水平显著升高[12-13], 本研究结果与上述文献报道相符，经积极抗凝治疗后其水平明显下降，这可能与患者的治疗后血液瘀滞改善有关。因D-二聚体水平受影响因素很多，感染、炎症、手术、创伤、肿瘤、周围血管病变等均可引起D-二聚体水平的升高，因此D-二聚体检测结果用于评估COPD急性发作继发肺栓塞的阴性预测价值较高，用于排除肺栓塞，而阳性预测价值较低。但在缺乏呼吸系统感染症状，且血浆D-二聚体水平≥500 μg/L时，则是AECOPD继发肺栓塞有意义的预测指标[14]。

B型钠尿肽(B type natriuretic peptide, BNP)是一类由心室肌细胞合成及分泌的内源性激素，在维持血压稳定、水及电解质平衡方面具有重要的作用，其分泌水平与心室的压力负荷和容量负荷呈正相关，可作为反映心室功能障碍的敏感性标志物之一。COPD急性加重尤其是高风险AECOPD患者往往合并右心功能不全、肺心病，导致右心容量负荷增加，刺激BNP分泌增加。当COPD急性加重继发肺栓塞时，通过机械阻塞、低氧和神经体液等因素引起肺动脉收缩，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)增加，肺动脉压升高，导致右心室压力负荷增加，刺激BNP分泌水平进一步升高。本研究发现高风险AECOPD继发PTE组患者的BNP水平比未继发肺栓塞的高风险AECOPD及低风险AECOPD患者明显增高，结果与国内一些学者研究结果相一致[15-16]。

肺栓塞的血气分析结果以低氧血症和PaCO2升高为主要表现，常伴低碳酸血症和呼吸性碱中毒。阻塞性通气功能障碍为COPD的主要特点，血气表现为缺氧伴/不伴二氧化碳潴留，发生急性加重时，PaCO2水平升高明显，二氧化碳潴留进一步加重。文献报道AECOPD患者经常规治疗后仍不能缓解呼吸困难症状，并在原有二氧化碳水平升高的基础上发生PaCO2降低≥5 mmHg则应考虑继发肺栓塞的可能性[17]，需进一步完善相关检查以明确。COPD急性加重与急性肺栓塞患者均可发生低氧血症，两者缺乏特异性。本研究发现AECOPD继发PTE的患者的PaCO2较高风险单纯COPD及低风险COPD组的患者均明显降低(P<0.05)，均值降低>5 mmHg，并存在明显的低氧血症，与国内外学者研究结果亦相一致。

COPD是肺栓塞的重要高危因素，在高风险AECOPD患者中尤为突出，易继发肺栓塞，临床应提高对AECOPD尤其是高风险AECOPD患者继发肺栓塞的风险意识及诊疗措施。当AECOPD患者出现有胸痛和呼吸困难症状加重、胸腔积液、下肢疼痛、低氧血症不易纠正，血浆D-二聚体、BNP水平明显升高，在原有二氧化碳水平升高的基础上，出现PaCO2降低≥5 mmHg，包括支气管扩张剂在内的平喘药物治疗亦不能缓解呼吸困难症状时，提高继发肺栓塞的警惕性，应进一步行超声心动图、放射性核素肺通气/血流灌注显像、CT肺动脉造影(Ct pulmonary angiography, CTPA)、磁共振肺动脉造影(magnetic resonance pulmonary angiography, MRPA)或肺动脉造影等检查以明确诊断，减少漏诊和误诊率，及早治疗改善患者的预后。