1例伴高苯丙氨酸血症的儿童急性坏死性脑病报道

李雪梅，吴 波，范文轩，李 东，张玉琴

(天津市儿童医院神经内科 300400)

急性坏死性脑病(acute necrotizing encephalopathy，ANE)是一种罕见、病情进展迅速的急性重症脑病，该病于1995年首先由MIZUGUCHI等[1]发现，根据临床病理及影像学特点报道并命名。很多国家均有报道，好发于亚裔人群。该病起病急骤、进展迅速、病情危重、病死率高、预后差。本文就本科救治的1例病例进行分析，以提高对该病的早期识别、诊断及治疗。

1 临床资料

患儿为3岁女童，主因“发热32 h，4 h内抽搐4次，意识障碍2 h”于2019年3月6日收入本科。患儿入院前32 h出现持续高热，体温最高升至41.7 ℃，予退热剂后体温难以降至正常；入院前12 h患儿出现嗜睡，表现为睡眠增多，偶有谵妄，但能辨认人及进行简单对答；入院前4 h睡眠中间断抽搐4次，表现为全身强直发作及左局灶泛化全身强直发作，持续约数秒至20 min缓解，抽时伴高热；入院前2 h末次抽搐后出现意识障碍，表现为呼之不应，无言语及活动。病程中有咳嗽，无喘息，无吐泻，无皮疹。否认外伤史、毒物及特殊药物接触史、相关疾病家族史、近期传染病人接触史。患儿既往身体健康，否认既往抽搐病史、围生期脑损害史，精神运动发育适龄，否认抽搐、智力低下等家族史。

入院查体:发育适龄，营养中等，内科心肺腹查体无异常体征，Glasgow评分6分(睁眼1分，言语1分，运动4分)，呼吸节律规整，无发绀，双侧瞳孔等大等圆，直径2 mm，对光反射存在，四肢肌张力略减低，腹壁反射(+)，双侧膝腱反射(+++)，余腱反射(++)，脑膜刺激征(-)，双侧巴氏征(+)。头CT(3月6日)显示双侧小脑半球，双侧基底节、丘脑、右额叶左顶叶多发低密度病变，见图1。头核磁共振成像(3月6日)显示双侧额颞顶枕叶白质区、双侧丘脑区、脑干及双侧小脑半球多发片状长TI长T2信号影，双侧丘脑明显肿胀，DWI序列可见双侧丘脑内同心圆样的混杂信号，见图2。头核磁共振成像(4月24日)显示，各序列见双侧丘脑区肿胀明显减轻，脑沟加深，脑室增宽，脑萎缩明显，见图3。床旁脑电图示各导弥漫性低波幅快波，双侧枕区为主少量1.5～3.0 Hz中波幅δ波活动，左右大致对称，刺激后未见明显变化。脑脊液常规红细胞计数429×106/L，白细胞计数3×106/L，多个核细胞 1.0，单个核细胞2.0;血生化、出凝血变化见表1、2；脑脊液病原学检查阴性；血及脑脊液寡克隆区带(-)、副肿瘤相关抗体(-)、水通道蛋白4(AQP4)抗体(-)，抗髓鞘碱性蛋白(MBP)抗体(-)、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体(-)；血氨 31 μg/dL；痰甲型流感病毒核酸检测弱阳性，余病原学检查均阴性。血遗传代谢病筛查示高苯丙氨酸血症，尿筛查示高苯丙氨酸血症，发现苯丙氨酸和苯丙氨酸代谢产物[苯乙酸(PA)、2-羟基苯乙酸(2HPA)、苯丙氨酸解氨酶(PLA)、苯丙酮酸(PPA)]在尿中排泄量超出正常范围。基因检查示患儿存在PAH基因变异，12q23 NM-000277.1 Exon 11 c.1197A>Tp(Va1399=)为杂合致病变异，父亲未检测到，母亲为杂合携带。

患儿入院后持续高热，频繁抽搐伴意识障碍进行性加重，出现颅高压症，积极予甘露醇等联合降颅压、止惊，奥司他韦抗病毒，甲强龙冲击联合丙种球蛋白免疫支持，营养神经，保护多脏器等对症治疗。入院后36 h患儿出现中枢性呼吸衰竭，予气管插管支持治疗；住院第6天患儿意识稍改善，自主呼吸可，予拔管撤机；住院12 d患儿Glasgow评分10分，继续予小剂量甲强龙抗炎，止惊、改善肌张力，营养神经、低苯丙氨酸饮食、加强呼吸道管理等治疗；住院19 d患儿意识逐渐恢复，认知功能改善；住院26 d转入康复科行康复训练治疗；在康复科治疗2个月后患儿能简单言语并正确对答，四肢肌张力明显增高，四肢肌力恢复至Ⅳ级。T1WI、T2WI、Flair、DWI序列见双侧丘脑区肿胀明显减轻，脑沟加深，脑室、脑室增宽，脑萎缩明显，见图3。

图1 头CT影像学变化(2019-03-06)

图2 头核磁共振成像变化(2019-03-06)

图3 头核磁共振成像变化(2019-04-24)

表1 血生化变化

-：无数据

表2 出凝血变化

2 讨 论

ANE是罕见的急性暴发的重症脑病，多表现为感染后出现持续高热、频繁抽搐并迅速进展为意识障碍甚至死亡，影像上伴有颅内多发对称性病灶，以双侧丘脑对称性坏死病变为特征，好发于6～18个月婴幼儿，多为冬春季，无明显性别差异[2]。目前病因分析与病原感染及宿主自身基因变异相关。感染病原包括病毒(甲型流感病毒、乙型流感病毒、疱疹病毒-6、单传疱疹病毒、轮状病毒、寨卡病毒等)、支原体等，本例患儿急性起病，病原检查发现痰甲型流感病毒核酸检测弱阳性。有学者研究认为，RNABP2基因错误表达在家族性和复发病例中扮演重要角色，而CPT2基因变异可通过降低酶的活性而致ANE发生率增加[3-5]。本例患儿血遗传代谢病筛查中发现高苯丙氨酸血症，基因检查存在PAH基因变异，12q23 NM-000277.1 Exon 11 c.1197A>Tp(Va1399=)为杂合致病变异，父亲未检测到，母亲为杂合携带，分析患儿一过性血苯丙氨酸升高与患儿PAH基因为杂合携带相关，在机体应激状态时苯丙氨酸羟化酶活性减低，致高苯丙氨酸血症。

患儿在ANE早期出现氨基转移酶、肌酸肌酶、降钙素原及白细胞介素-6明显升高，急性期后降至正常，与文献报道相符，考虑为病毒感染后致机体过度免疫表达，产生炎症分子风暴致脑血管内皮细胞损伤，引起弥漫性脑水肿，甚至出血、坏死[6-7]。故急性期予积极丙种球蛋白免疫治疗联合甲强龙冲击治疗抑制急性期免疫反应对疾病早期治疗是有效的。

患儿在3月6日的头CT、核磁共振成像情况与文献报道相符[8-9]。故早期行头核磁检查发现病灶，对于及时确诊ANE尤为重要。

ANE须与瑞氏综合征、急性播散性脑脊髓炎、亚急性坏死性脑脊髓病、中毒性休克综合征、流行性乙型脑炎、Wernick脑病、亚急性坏死性脑病、中毒、溶血尿毒综合征等疾病鉴别。患儿入院后监测血糖无减低，血氨正常，乳酸正常，病原学检查只发现甲型流感病毒感染，否认毒物接触史，血常规监测无血小板减少及贫血。

有研究发现，ANE患者中出现脑干损伤、发病时的休克状态、年龄大于48个月、脑脊液蛋白大于600 mg/L、血小板小于100×109/L会影响预后[10]。故应重视发病早期及发病过程中对危险因素监测。

ANE目前一线治疗是免疫球蛋白、糖皮质激素免疫治疗[11]。免疫球蛋白2 g/kg分2～5 d使用，而糖皮质激素多用甲强龙 30 mg·kg-1·d-1冲击治疗3～5 d 后逐渐减量。另降颅压、止惊、改善呼吸衰竭、亚低温保护脑组织、改善能量代谢等对症支持治疗亦尤为重要。同时建议急性期后早期康复治疗，改善患者预后。

AHE起病急骤，病死率高，预后差，存活者多遗留严重后遗症，临床工作者应对有持续高热、抽搐及意识障碍患者提高警惕，早期完善头核磁检查，做到早期诊断及治疗，同时监测危险因素，早期康复训练以改善患者预后。