多西他赛联合阿帕替尼在非鳞癌非小细胞肺癌二线治疗中的疗效

岳兴家 许加华 张洪洋 杨瑞

(巴中市中心医院，四川 巴中 636000)

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，约占2012年全球癌症诊断的13%〔1〕，无论在我国还是世界范围内均是致死率最高的肿瘤，5年生存率低于5%〔2〕。85%的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)，其中又有70%的NSCLC为非小细胞非鳞状细胞癌〔3〕。高达60%的NSCLC患者在确诊时已为晚期且失去了手术机会，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐以放化疗联合为主的晚期NSCLC治疗模式，以含铂双药化疗方案作为一线化疗方案，但大部分患者仍会在6个月内出现疾病进展或复发，其中约50%患者因机体状态尚可，能够继续进行二线治疗。目前仅有多西他赛、培美曲塞和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼和厄洛替尼)被推荐用于NSCLC的二线治疗，然而单药二线化疗方案的有效率更低，探讨多药联合应用的二线治疗方案十分必要〔4〕。阿帕替尼作为血管内皮生长因子受体(VEGFR)-2抑制剂，是我国自主研发的新型口服靶向抗肿瘤药物，于2014年10月上市，目前已用于多种实体肿瘤的临床治疗中。研究发现该药能显著延长二线或二线以上治疗失败的晚期胃癌的总生存期，且口服方便、耐受性较好、不良反应较少〔5〕，但其在NSCLC二线治疗中的应用仍处于深入探索阶段。本文分析一线治疗失败的进展期NSCLC患者，给予多西他赛和阿帕替尼的联合二线治疗的效果。

1 资料与方法

1.1对象与分组 2015年6月至2017年12月巴中市中心医院收治的NSCLC患者，纳入标准：①年龄18～75岁；②经病理学确诊为非鳞癌NSCLC；③经标准一线治疗后疾病进展、临床分期Ⅲ～Ⅳ期者；④入组前已结束上一治疗方案4 w以上；⑤肿瘤患者体力状况东部肿瘤协作组织(ECOG)评分≤2分；⑥预期生存期≥3个月；⑦未接受多西他赛、阿帕替尼或其他抗血管生成药物，且一线治疗失败后未使用靶向药物；⑧血常规白细胞计数≥4×109/L、血小板≥80×109/L、中性粒细胞绝对值>1.5×109/L、血红蛋白≥80 g/L。排除标准：①肝脏功能明显异常者；②严重高血压、咯血、心脑血管疾病、糖尿病者；③妊娠、哺乳期妇女。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，分别给予多西他赛单药治疗或多西他赛及阿帕替尼联合治疗。对照组男17例，女13例；年龄43～72〔平均(57.6±10.64)〕岁；Ⅲa期9例，Ⅲb期8例，Ⅳ期13例。观察组男14例，女16例；年龄45～74〔平均(59.9±12.08)〕岁；Ⅲa期8例，Ⅲb期10例，Ⅳ期12例。两组性别、年龄、临床分期差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。

1.2治疗方法 对照组给予多西他赛(江苏天禾制药有限公司，批号20150204)75 mg/m2，静脉滴注60 min，1次/d，治疗21 d为1个周期。观察组在对照组基础上，加用甲磺酸阿帕替尼片(江苏恒瑞医药股份有限公司，规格0.25 g，批号20141125)500 mg/d，餐后半小时顿服，1次/d。所有患者在使用多西他赛前常规给予地塞米松10 mg及盐酸异丙嗪注射液25 mg静脉注射，同时可根据患者病情给予抗感染、营养支持、镇痛、止吐、保肝、护胃、升白细胞、促血小板生成等对症支持治疗。两组均以治疗21 d为1个周期，每化疗2个周期进行全面复查。若出现Ⅲ～Ⅳ级阿帕替尼相关不良反应或患者自觉不可耐受的不良反应时，将相应的药物剂量减半或暂停2～3 d，同时下一治疗周期的剂量减半，仍然无法耐受时应及时退出研究。

1.3观察指标及评价标准 ①比较两组在治疗2个周期后的临床治疗效果，根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST 1.1版)〔6〕标准评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。治疗总有效率(疾病控制率)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。②生活质量评估：采用肺癌症状评估量表(LCSS)和卡氏行为状态评分(KPS)，并进行组间比较。③采用世界卫生组织抗肿瘤药物不良反应分级标准来评价不良反应，比较两组治疗2个周期内的不良反应发生率。

1.4统计学方法 采用SPSS20.0软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床治疗效果比较 观察组的治疗总有效率显著高于对照组(χ2=4.320，P=0.038)，见表1。

表1 两组临床治疗效果比较〔n(%〕，n=30〕

与对照组比较：1)P<0.05

2.2两组生活质量评分比较 两组治疗前生活质量评分差异均无统计学意义(P>0.05)，但在治疗后LCSS评分、KPS评分较治疗前均有明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)，其中观察组治疗后的LCSS评分、KPS评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组LCSS评分、KPS评分比较

2.3两组治疗期间不良反应发生率比较 多数患者在治疗期间发生不同程度不良反应，以Ⅰ～Ⅱ级为主。骨髓抑制是最常见的不良反应，主要表现为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血。观察组和对照组骨髓抑制发生率分别为96.6%(29/30)和83.3%(25/30)，组间差异无统计学意义(χ2=1.667，P=0.197)；但观察组Ⅲ～Ⅳ骨髓抑制发生率显著高于对照组，分别为36.6%(11/30)和10.0%(3/30)，组间差异有统计学意义 (χ2=5.963，P=0.015)，患者经减少给药剂量、给予升白、升血小板、输血制品等对症支持处理后好转。观察组患者胃肠道反应发生率显著高于对照组，分别为36.7%(11/30)和66.7%(20/30)，组间差异有统计学意义(χ2=5.406，P=0.020)，且Ⅲ～Ⅳ胃肠道反应发生率显著高于对照组，分别为26.7%(8/30)和3.3%(1/30)，组间差异有统计学意义(χ2=4.706，P=0.030)，经止吐、减少给药剂量、静脉营养支持等对症处理后好转。观察组和对照组分别有43.3%(13/30)和10.0%(3/30)的患者出现乏力症状，组间差异有统计学意义(χ2=8.523，P=0.004)，Ⅲ～Ⅳ级的乏力症状组间差异无统计学意义(P>0.05)。观察组与对照组手足综合征(13.3% vs 3.3%)、高血压(16.7% vs 3.3%)、蛋白尿(16.7% vs 0.0%)、出血(6.7% vs 3.3%)等并发症发生率相当，组间差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

多西他赛又名多烯紫杉醇，是一种紫杉烷类抗肿瘤药物，它可通过加强微管蛋白聚合作用及抑制微管解聚作用，形成稳定的非功能性微管束，从而将肿瘤细胞分裂阻断在S期，对多数肿瘤都具有较强的抗癌活性，但对正常细胞的有丝分裂影响较小，副作用较少〔7〕。目前，多西他赛或铂类药物联合应用于NSCLC的一线、二线治疗已较常见，研究指出多西他赛与铂类药物联用作为NSCLC的二线治疗，较多西他赛单用的效果更好〔8〕。与100 mg/m2单次用药剂量相比，75 mg/m2剂量下能显著延长NSCLC的生存期，且不良反应相对较少〔9〕。本研究结果显示单独应用多西他赛作为NSCLC的二线治疗方案亦有一定的临床效果。

对于一线治疗失败的NSCLC来说，考虑到铂类药物较大的毒副作用、耐药性及患者机体状态，将副反应相对较少的靶向抗肿瘤药物纳入二线治疗方案是合理的。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体信号通路在血管生成过程中具有重要作用，在血管丰富的恶性肿瘤中表达极高，与肿瘤细胞的生长、复发、迁移密切相关〔10〕。VEGFR-2 主要在血管内皮细胞及骨髓来源的内皮细胞表面表达，在增强 VEGF 的弥散、调控肿瘤细胞的有丝分裂、增殖、迁移、生存及血管生成方面意义重大。阿帕替尼作为VEGFR-2抑制剂，可抑制VEGF与 VEGFR-2的结合并阻断下游信号通路，从而抑制血管形成，降低肿瘤微血管密度，从而在胃癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌及肝内外胆管癌等恶性肿瘤的治疗中具有显著的疗效〔11〕。研究报道了34例单独使用250 mg/d阿帕替尼的作为二线或三线治疗的NSCLC患者中，疾病控制率为61.7%(19/30)，指出阿帕替尼对化疗或其他靶向治疗失败后的NSCLC有效且安全〔12〕。在本研究中，接受阿帕替尼500 mg/d且联用多西他赛治疗的NSCLC患者，较单用多西他赛者相比，获得了更高的临床治疗有效率(疾病控制率)及较好的生活质量，提示阿帕替尼与多西他赛的联合应用具有更好的临床疗效。

Ding等〔13〕对2例一线治疗失败的NSCLC患者给予阿帕替尼850 mg/d单独应用，持续治疗28 d后均显示了良好的肿瘤学转归，提示阿帕替尼可能是化疗或其他靶向治疗失败后晚期NSCLC的选择之一，常见的药物副作用是高血压、手足综合征、蛋白尿，但多是可控的或可耐受的。血液系统毒性是多西他赛最值得关注的不良反应，常见的有中性粒细胞减少症、血小板降低及贫血等骨髓抑制表现，发展为Ⅲ级以上程度者主要见于中性粒细胞减少症，但多数并不严重。多西他赛的其他并发症还包括脱发、感觉和运动神经毒性、胃肠道反应、乏力等，但多为Ⅰ～Ⅱ级。本研究中的联合用药采用的阿帕替尼剂量较前述研究低，两组患者的手足综合征、高血压、蛋白尿、出血等并发症的发生率并无显著差异，但骨髓抑制、胃肠道反应、乏力等症状者在观察组明显较多，其中Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制及胃肠道反应亦较对照组显著增多，在对症、支持治疗后好转。故而我们认为多西他赛联用阿帕替尼作为NSCLC的二线治疗方案，临床效果好且较为安全。