紫杉醇联合卡铂同期放化疗治疗食管癌的临床研究*

宋玉芝，李润霄，甄婵军，李 静，周志国，乔学英

(河北医科大学第四医院放疗科，石家庄 050011)

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率及病死率居恶性肿瘤前列。对于中晚期食管癌，放疗是重要的治疗手段，但生存率不高。RTOG-8501随机对照临床试验首次证明了食管癌同步放化疗生存期明显优于单纯放疗，奠定了同期放化疗在中晚期食管癌治疗中的地位，但该临床试验的毒副反应高[1]。CROSS研究团队2006年发表在英国癌症杂志上的Ⅱ期临床试验证实了术前使用紫杉醇联合卡铂化疗配合放疗的新辅助治疗食管癌的可行性[2]，随后进行的多中心Ⅲ期临床试验在经过长期随访后证实该方案的疗效良好，毒副反应轻微[3-4]，但在局部晚期食管癌根治性放化疗中应用紫杉醇联合卡铂方案化疗鲜见报道。本研究选择本院放疗科就诊的食管癌患者，参考CROSS化疗方案，考虑国人体质，给予紫杉醇(45 mg/m2)+卡铂(AUC=2)的周方案化疗，联合累及野调强放疗，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择本院放疗科2013年1月至2016年1月收治的符合入组标准的食管癌患者共30例。其中，男17例，女13例；年龄50～69岁，中位年龄65岁；参照2002年第6版食管癌美国国家综合癌症网(NCCN)分期标准，Ⅱ期12例，Ⅲ期13例，Ⅳ期5例；T2期8例，T3期20例，T4期2例；N0 8例，N1 22例；M0 25例，M1a 5例；食管病变长度2.40～15.00 cm，中位长度5.95 cm；病变部位位于颈段3例，胸上段9例，胸中段14例，胸下段4例；生存质量卡氏评分(KPS)70分7例，80分20例，90分3例。纳入标准：(1)均经病理学证实为食管鳞癌，2002年第6版食管癌NCCN分期标准T1～4N0～1M0～1a；(2)年龄18～75岁，KPS≥70分；(3)均为初治，未接受过任何抗肿瘤治疗；(4)无严重心、肺、肝、肾等基础疾病；(5)无食管出血及穿孔征象，既往无其他肿瘤病史；(6)签署放化疗知情同意书。排除标准：(1)怀孕或哺乳期；(2)经检查后提示有食管穿孔、出血等高风险。

1.2方法

1.2.1放疗 采用累及野照射，大体肿瘤体积(GTV)为食管原发灶大体肿瘤(长度以食管造影为主，参考电子内镜、胸部CT显示结果)和诊断为转移的肿大淋巴结(GTVnd)。纵隔淋巴结短径大于或等于10 mm，食管旁、气管食管旁沟及心膈角淋巴结长径大于或等于5 mm，腹腔淋巴结长径大于或等于5 mm，或在CT扫描上显示中心坏死、包膜外侵考虑为转移淋巴结。临床靶区体积(CTV)包括原发灶上下外扩3.0 cm，周围外扩0.8 cm及转移淋巴结累及的淋巴引流区。计划靶区体积(PTV)为CTV上下外扩1.0 cm，周围外扩0.5 cm。调强放疗，95%PTV 60 Gy/30次，危及器官限量：双肺V20<30%，V30<20%，脊髓0体积剂量小于45 Gy/6周，心脏V40<35%。

1.2.2化疗 放疗开始同步每周给予紫杉醇(45 mg/m2)+卡铂(AUC=2)化疗1次，同期放化疗结束后再进行2周期巩固化疗[第1天紫杉醇(150 mg/m2)+第2天卡铂(AUC=5)，每21天1个周期]。

1.2.3毒性反应评价 急性及晚期放射性损伤评价标准采用美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)放射损伤分级标准进行评价，化疗毒副反应采用美国国立癌症研究所第3版常规毒性判定标准(NCI CTC 3.0)毒性分级标准进行评价。

1.2.4评价指标 主要研究指标为终点总生存率，次要研究指标为终点无复发生存率及无远处转移生存率。治疗相关的近期疗效，包括放疗结束及放疗结束后4周应用食管造影及胸腹部CT评价的近期疗效。局部失败包括食管病变失败及区域失败，食管病变失败包括食管病变局部未控和局部复发；区域失败则为区域淋巴结未控或复发。按区域失败是否在照射范围内分为野内失败及野外失败。远处转移包括食管原发灶及区域淋巴结以外的任何部位失败。从放疗第1天开始计算。

1.2.5随访 包括定期门诊或住院复查，治疗结束及结束后1个月评价近期疗效，放疗开始至结束90 d内评价急性期毒副反应。2年内每3个月复查1次，2～5年每半年复查1次，5年后每年复查1次。评估方式包括体格检查、食管钡餐造影、胸腹部CT、浅表淋巴结超声，必要时行内镜活检、磁共振成像(MRI)、PET-CT及全身骨扫描等。

1.3统计学处理 采用SPSS22.0统计软件分析数据，计数资料用率表示，总生存率、无复发生存率、无远处转移生存率采用Kaplan-Meier曲线法描述，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1患者生存情况 至末次随访日期为2017年6月1日，无失访患者。随访时间2.5～56.0个月，中位时间23.0个月；中位生存时间36.4个月。1、2、3年总生存率为82.8%、59.1%和50.7%。1、2、3年无复发生存率为75.3%、66.7%和66.7%。1、2、3年无远处转移生存率为85.3%、74.5%和74.5%，见图1。

图1 患者总生存率、无复发生存率、无远处转移生存率

2.2治疗完成情况 全组患者放疗总时间38.0～64.0 d，平均44.7 d，中位43.5 d，均完成预给放疗。4例有放疗中断情况，骨髓抑制中断1例(4 d)，发热中断1例(3 d)，胃肠道反应及感染中断1例(10 d)，食管穿孔征象中断1例(20 d)。中位周方案化疗次数为4周次，完成1周次化疗者2例(1例因为费用问题拒绝用药)，完成2周次1例，完成3周次11例，完成4周次及以上者16例。完成巩固化疗1、2周期患者为7、15例。完成4周次及以上同步放化疗和2周期巩固化疗者14例。

表1 食管癌根治性放化疗患者的毒副反应

表2 食管癌根治性放化疗患者的急性期毒副反应

表3 食管癌根治性放化疗患者的晚期毒副反应[n(%)]

2.3近期疗效及急性期毒副反应 近期疗效评价完全缓解(CR)者10例(33.3%)，部分缓解(PR)者19例(63.3%)，疾病稳定(SD)者1例(3.3%)，治疗有效率96.7%。≥3级骨髓抑制20.0%。≥3级急性恶心、呕吐发生率为20.0%。急性放射性食管炎：1级43.3%，2级43.3%，3级10.0%。急性放射性肺炎：1级76.7%，2级10.0%，3级6.7%，见表1、2。

2.4晚期毒副反应 2级晚期放射性肺损伤发生率为13.3%。1例(3.3%)出现5级晚期放射性食管损伤。未发现心包积液及胸腔积液患者，见表3。

2.5随访结果 截至末次随访时间，存活18例，无病生存14例，死亡12例，全组患者出现食管局部复发7例，食管局部未控1例；淋巴结复发2例，野内失败1例，野外失败1例；远处转移患者6例。1例患者发生第2原发性肺癌。死亡原因分析：疾病进展死亡10例(夜间突发咯血死亡1例)；治疗相关死亡2例(8.3%)，其中1例发生在放疗结束2.5个月，死于食管癌复发、溃疡、穿孔、大出血；1例发生在放疗结束后13个月，出现放化疗后食管严重狭窄，无法进食而衰竭死亡。

3 讨 论

据报道，食管癌根治性同步放化疗的3年生存率为18.8%～56.5%[5-12]。中晚期食管癌同步放化疗为西方欧美国家推荐的标准治疗方案，化疗方案基本为氟尿嘧啶类联合铂类，多采用每3～4周重复1次的方式。荷兰CROSS研究组从2001年开始研究局部晚期食管癌术前新辅助放化疗，采用TC方案化疗[紫杉醇(50 mg/m2)+卡铂(AUC=2)]，Ⅱ期入组54例患者，3年生存率为56%[2]。随后多中心Ⅲ期临床试验，178例新辅助同步放化疗加手术，188例单纯手术，5年总生存率为47%，新辅助同步放化疗降低死亡风险34%，其中23%为食管鳞癌患者，结果显示鳞癌患者获益更加明显(P=0.001)，≥3级不良反应发生率较低[3-4]。

美国RUPPERT等[7]报道57例食管癌行根治性同步放化疗，放疗剂量50.4～61.2 Gy/1.8～2.0 Gy，38例应用伊立替康和顺铂同步化疗，19例应用TC方案化疗(紫杉醇30～50 mg/m2每两周重复和卡铂AUC=2每周重复)，结果显示两组3年总生存率为19.7%和56.5%(P=0.022)。WANG等[6]报道清蛋白结合型紫杉醇60 mg/m2和顺铂25 mg/m2周方案化疗联合根治性调强放疗治疗局部晚期食管癌患者17例，3年局部控制率为61%；3年总生存率为35%，中位生存时间为22.5个月。XIA等[11]报道65例新诊断及术后有淋巴结转移的食管癌患者采用TC[(紫杉醇(50 mg/m2)+卡铂(AUC=2)]周方案同步放化疗治疗方案，2年总生存率42.0%，中位生存时间为21.7个月；2年局部控制率为68.9%，中位局部控制时间为12.1个月。

本研究从2013年1月开始入组患者，考虑国人体质，紫杉醇每周剂量调整为45 mg/m2，结果显示主要限制化疗的原因是血液学毒性和胃肠道不良反应，3级及以上骨髓抑制20.0%，3级及以上恶心、呕吐反应20.0%；全组患者3年总生存率为50.7%。总体来说，应用此方案治疗食管癌的毒副反应中等，疗效可,建议可继续调整化疗剂量提高患者治疗耐受性。

各种不良反应的结果报道显示，≥3级急性放射性食管炎发生率1.0%～22.9%，≥3级急性放射性肺炎发生率0～11.8%，≥3级白细胞降低发生率5.7%～49.1%，≥3级中性粒细胞降低发生率2.9%～46.7%，≥3级贫血发生率1.5%～16.2%，≥3级血小板降低发生率0～20%，≥3级恶心、呕吐发生率1.5%～8.3%[6-12]。和已往报道相比，本组患者毒副反应中等，同步化疗完成率不高，这可能与同步放化疗期间若患者出现3级及以上毒性反应，休息1周未恢复至0级或1级，即停止化疗未再行减量化疗有关。后续本研究可能会进一步调整化疗剂量或探讨更多的结合方案，扩大入组病例，延长观察时间。

多数报道食管癌累及野照射是安全有效、可行的治疗方式，野外区域淋巴结失败2.0%～12.5%[13-14]。本研究所有入组食管癌患者均采用累及野调强放疗，结果显示最主要的失败仍是照射野内的食管局部失败，占26.7%，照射野内区域淋巴结失败占3.3%，照射野外区域淋巴结失败占3.3%。由此可见，食管癌累及野放疗是安全可行的治疗方式，提高食管肿瘤的局部控制仍是治疗食管癌最需解决的主要问题。ZHOU等[15]研究显示食管癌局部复发患者治疗后1、2、3年的局部控制率仅为45.6%、14.9% 和 5.3%，因此对初治食管癌患者的治疗更加重要。后期研究应从多模影像、疾病分期诊断、分子基础、生物靶区等方面探讨如何进一步提高食管癌的治疗疗效，尤其对于中晚期不可手术食管癌患者，首次治疗若得到良好的治疗效果，长期生存才有可能。

本研究进行了小样本食管癌患者根治性累及野调强放疗联合周方案紫杉醇及卡铂同步化疗的观察，该治疗方案疗效良好，毒副反应中等。