不同时机启动肾脏替代治疗对急性肾损伤患者预后影响的Meta分析

聂丹阳，唐忠平，王河焱，方 丽，王迪芬

(1.贵州医科大学，贵阳 550004；2.贵阳市第一人民医院重症医学科 550002；3.贵州医科大学附属医院重症医学科，贵阳 550004)

急性肾损伤(AKI)是危重患者常见的并发症。根据2012年全球肾脏病预后组织(KDIGO)制定的AKI标准，学界对多个国家ICU中并发AKI的概率进行统计，结果显示发病率高达50%，且病死率较非AKI患者明显增高[1-4]。肾脏替代治疗(RRT)是AKI治疗的基石，其方式、透析剂量、抗凝剂及紧急启动RRT的时机已有较统一的认识[5]，但对于没有合并危及生命的并发症的患者，是否应该提前实施RRT进行干预仍存在争议[6-12]。早期启动RRT治疗可更好地控制液体平衡，纠正电解质紊乱，去除尿毒症毒素，预防代谢性脑病等并发症[13]；但同时也增加了RRT相关并发症的发生概率，如导管相关性血流感染，抗凝导致的出血，有益成分的丢失及低磷血症等，最终导致病死率升高[14]。因此，笔者对与之相关的随机对照试验(RCT)研究进行了系统的Meta分析，以明确早期行RRT能否提高AKI患者的生存率及改善预后，为临床医疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1检索策略 检索PubMed/Medline、Embase及Cochrane Library临床试验注册中心3个电子数据库的英文文献(起止时间：2000年1月至2018年1月)，检索词为:acute kidney injury，AKI，renal replacement therapy，RRT，hemodialysis，hemopurification，HDF，hemofiltration，dialysis，timing，initiation，start，early。

1.2纳入和排除标准

1.2.2排除标准 (1)回顾性研究；(2)动物实验；(3)无法获取全文的文献，以及综述、系统分析、病例报道、信件、二次文献或疑似二次文献；(4)没有明确比较病死率、ICU住院时间或者肾功能恢复情况。

1.3数据提取 提取的数据包括基本特征：作者名称，出版年份，国家，研究设计，病例数，随访时间，平均年龄，男女比例，“早期RRT”和“晚期RRT”的定义， RRT模式，急性生理功能和慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分，序贯器官衰竭评估(SOFA)评分，血肌酐，血尿素氮，24 h尿量等。主要观察结果：病死率(包括早期病死率和总病死率)；次要观察结果：ICU住院时间、总住院时间、肾功能恢复概率。

1.4质量及偏倚风险评估 该研究纳入的文献均为RCT研究，以Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具进行风险评估。Cochrane 偏倚风险评估工具，主要从选择(包括随机序列产生和分配隐藏)、实施(包括对研究者和受试者施盲)、测量(研究结局盲法评价)、随访(结局数据的完整性)、报道(选择性报道研究结果)及其他(其他偏倚来源)6个方面，总计7个条目对偏倚风险进行评估。对每个条目依据偏倚风险评估准则做出“低风险偏倚”“高风险偏倚”和“不清楚”的判定结果。

1.5统计学处理 采用Cochrane 国际协作组织提供的RevMan5.3软件进行数据的处理，定量变量资料使用MD及95%CI表示；二分类变量使用OR及95%CI表示。对所得结果进行异质性检验，当I2<50%时，使用固定效应模型进行合并；当I2>50%时，提示有明显异质性，使用随机效应模型进行合并。整合结果以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 共检索到1 993篇文章，通过筛选流程(图1) ，最终共纳入6篇文献[15-20]，纳入病例1 298例。文献内容涉及地区包括加拿大、法国、印度、荷兰，全部为英文文献。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

SOFA评分：序贯器官衰竭评分

表2 纳入研究的早期RRT组和晚期RRT组定义

BUN：血清尿素氮；SCr：血清肌酐；K：血清钾离子

图2 纳入RCT研究的偏倚风险评估结果

2.2纳入研究特征 所有纳入研究的基本特征见表1。在这些研究中，有5项研究是多中心的研究[15,17-20]，一项是单中心研究[16]。其中一项研究的研究对象为心脏手术后患者[17]，其余5个研究对象为混合患者。各研究间早期组和晚期组患者基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。6项研究均以出现危及生命并发症(包括氮质血症、少尿、肺水肿、高钾血症和顽固性代谢性酸中毒)需紧急启动RRT为晚期组，见表2。

2.3偏倚分析结果 5项研究报道了随机序列产生和分配隐藏，均为低风险；均未采用盲法，为高风险；测量、随访、报道均为低风险(图2)。总体而言，纳入的随机对照试验偏倚风险较低。鉴于本研究仅纳入6项研究，尚未达到保持较高检验效能所需要的最低文献数量(n=17)，因此并未对研究进行有关发表偏倚的评估。

2.4Meta分析结果

2.4.1总病死率 5个研究[15-18，20]提供了总病死率的数据，共1 222例患者。早期RRT 组41.9% (255/608)，晚期RRT 39.6%(243/614) 的患者最终死亡。经检测纳入研究的异质性较小(I2=1%，P=0．40)，采用固定效应模型进行分析，结果提示早期RRT组与晚期RRT组总死亡风险比较差异无统计学意义(OR=1.10，95%CI：0.87～1.39，P=0.44)，见图3。

2.4.2早期病死率 4个研究[15,18-20]提供了28 d病死率的数据，1个研究[17]提供了30 d病死率数据，共1 090例患者。早期RRT 组39.0%(212/543)，晚期RRT 组38.9%(213/547) 的患者早期死亡。经检测纳入的研究异质性较小(I2=0%，P=0.84)，采用固定效应模型进行合并，结果提示早期RRT组与晚期RRT组的早期死亡风险比较差异无统计学意义(OR=1.00，95%CI:0.78～1.28，P=1.00)，见图4。

图3 提前启动RRT对AKI患者总病死率的Meta分析

图4 提前启动RRT对AKI患者28 d病死率的Meta分析

图5 提前启动RRT对AKI患者ICU住院时间的Meta分析

图6 提前启动RRT对AKI患者肾功能恢复的Meta分析

2.4.3ICU住院时间 4个研究[15，17-18，20]提供了生存者的ICU住院时间数据，共584例患者。由于纳入的研究异质性较小(I2=0%，P=0．70)，采用固定效应模型进行分析，早期RRT组与晚期RRT组存活患者的ICU住院时间比较差异无统计学意义(MD=-0.52,95%CI:-2.60～1.56，P=0.63)，见图5。

2.4.4肾功能恢复 5个研究[15-18,20]均以不需要长期规律透析治疗为肾功能恢复标准，提供了生存者肾功能恢复的数据，共718例患者。早期RRT组97.4%(337/346)，晚期RRT组95.7%(356/372)的患者最终肾功能恢复，不需要长期肾脏替代治疗。因纳入的研究异质性较小(I2=0%，P=0．49) ，采用固定效应模型行分析，结果显示，早期RRT组与晚期RRT组肾功能恢复概率比较差异无统计学意义(OR=1.56，95%CI：0.72～3.39，P=0.26)，见图6。

3 讨 论

随着医疗技术的进步，体外循环技术的革新，抗凝技术的完善及高质量的滤器出现，RRT近年来更广泛地应用于治疗并发AKI的危重症患者。但RRT实施的最佳时机尚无定论，是争论的焦点。4项Meta分析提示，早期行RRT可能会降低AKI患者的病死率，然而这些研究的数据大部分来自观察性研究，可能存在偏差分配和证据质量不足，影响结论的可靠性[21-24]：(1)观察性研究早期RRT组患者的病情较轻；(2)有一部分患者可避免RRT治疗，自行恢复肾功能。例如在AKIKI研究中，晚期RRT组中高达49%的患者避免了RRT[20]。这两者都可以解释观察性研究中早期RRT组预后较好的原因。因此，启动RRT的最佳时机不能从观察性研究中准确获得。

本研究纳入6个RCT研究，其中5个RCT研究为10年内的研究，累计1 298例患者。AKI的诊断均采用当时的国际化标准，晚期RRT组均以并发危及生命的并发症时紧急启动RRT为标准。经过统计学分析，本研究发现早期RRT与晚期RRT相比，其早期病死率和总病死率均比较差异无统计学意义(P>0.05)。此外，两组患者的ICU住院时间和肾功能恢复概率比较差异均无统计学意义。本研究结果提示，可能提前启动RRT不能改善预后，使患者获益。

与之前有关RRT时机的Meta分析相比，本研究有以下4个特点，增加了结果的可靠性：(1)本研究使用标准的Cochrane协议，纳入了质量较高的RCT研究，并且有5个研究为10年内的研究。(2)纳入的6个研究早期RRT组和晚期RRT组分组依据基本一致，均以并发危及生命并发症为晚期RRT组，实验设计的异质性很小。(3)Meta显示总病死率、早期病死率、ICU住院时间及肾脏功能恢复概率的I2值均小于5%，提示基本无统计学异质性。(4)本研究结果和大部分对RCT研究进行的Meta分析结果一致[25]。

同时，本研究也存在着局限性。(1)原发病的严重程度、并发症、手术后并发症和RRT启动前的液体平衡等混杂因素均可影响预后，本研究纳入的RCT设计上均没有明确区分上述因素。(2)本研究没有找到影响病死率的其他因素的更多证据，因此不能由这一单一介入的结果来得出相关的结论。(3)对于一个纳入6篇文献的研究，可能存在着难以估计的发表偏倚。(4)大部分纳入的研究，临床治疗的决策来自不同地域的临床医生，增加了研究的异质性和结果的偏差。

2016年分别发表于《新英格兰医学杂志》的AKIKI和发表于《JAMA》杂志的ELAIN研究得出了截然不同的结论：ELAIN研究支持早期RRT治疗，而AKIKI研究却没有观察到早期RRT的优势[20]。仔细阅读这两篇研究发现，两个研究关于“早期”和“晚期”定义不同，ELAIN的晚期组相当于AKIKI的早期组；同时它们的研究对象存在很大的差异，ELAIN的对象为外科术后并发AKI的患者，而AKIKI的研究对象为所有AKI患者，无论什么病因。因此，得出这样的结果可能并不矛盾，相反提供了很好的思路：影响AKI预后的因素很多，不同的病因、并发症，甚至AKI所处的不同病理阶段，其RRT最佳时机均可能存在着巨大的差异[26]。

基于上述分析，目前尚缺乏确切的证据证实提前启动RRT可改善AKI患者的预后。结合第17届ADQI国际会议共识“引进精准RRT”，本课题组为即将开展的研究提出3点建议：(1)纳入研究对象尽可能为特定病因，如脓毒症或者外科手术后患者，避免混合人群;(2)统一定义早期和晚期RRT时间，可以促进达成可靠的结论;(3)研究的终点结果和RRT的相关参数，应尽可能一致。

综上所述，对ICU中没有合并危及生命并发症的AKI患者，提前启动RRT可能不能改善早期及远期病死率，不能缩短CIU住院时间，也不能减少远期RRT依赖，提高肾功能恢复的概率。由于本研究存在上述局限性，结论应谨慎解读。同时需要更精准、更合理的试验来证实这一结果。