过饱和药物递送系统的研究与应用进展

程慧 ，吕慧侠

（1. 中国药科大学药学院，江苏 南京 211198；2. 上海合全药物研发有限公司药物开发服务部，上海 200131）

口服给药是最常见的给药途径，但是难溶性化合物的口服给药一直是制剂学家面临的挑战。近来由于组合化学和高通量筛选的发展，越来越多的化合物能够被合成[1]，但这些化合物往往具有较差的物理化学性质（高相对分子质量以及低溶解度等），导致它们的口服生物利用度很低。因此，研究人员在药物制剂开发中尝试各种方法提高药物溶解度，改善其在胃肠道中的溶出，从而提高其生物利用度。近来发展的过饱和药物递送系统（supersaturation drug delivery system，SDDS）便是其中的一种方法。

SDDS暴露于胃肠液时，能立即诱导过饱和。在这种过饱和溶液中，药物溶解的实际浓度超过其热力学平衡溶解度。与平衡条件（饱和状态）相比，过饱和系统热力学不稳定，并且有返回到平衡状态的趋势。如果过饱和药物溶液可以在胃肠腔中维持一段时间而不沉淀，则可以利用其浓度差增加药物的吸收，从而提高生物利用度。沉淀抑制剂通常用来维持这种过饱和状态。本文将简述SDDS的概念及其应用，讨论不同类型的沉淀抑制剂及其抑制机制，并总结评估过饱和的体外测定方法，旨在为合理设计SDDS提供参考和思路。

1 过饱和药物递送系统及其应用

1.1 过饱和药物递送系统的概念

SDDS是指药物制剂暴露于给药环境时，可以诱导产生过饱和溶液，并维持一定时间，从而促进药物吸收并提高其生物利用度的一种新型给药系统。为了充分利用过饱和，首先需要理解2个步骤：过饱和的产生和维持。这个概念通常由“Spring and Parachute”理论描述[2]，如图1所示。

过饱和溶液由于含有高于平衡溶解度的超高浓度药物，因而处于热力学不稳定的状态，过饱和溶液的产生过程可称为“Spring”，即弹簧模式。许多新型技术制备的制剂可以诱导药物在给药部位产生过饱和溶液，如共溶剂体系、自乳化药物递送系统、固体分散体、共晶等，这些制剂可以提高药物的溶出速率和表观溶解度。

图1 “Spring and Parachute”方法示意图Figure 1 Schematic representation of the“Spring and Parachute”approach

一旦过饱和被诱导，药物分子就有沉淀的趋势。过饱和度是溶液沉淀的驱动力，过饱和度越高，沉淀越快。为了促进药物的吸收，过饱和需要维持足够长的时间，因此常常加入一些辅料，干扰药物成核或晶体生长，从而抑制或减缓其沉淀过程，这些辅料可以称之为沉淀抑制剂，缓慢沉淀的模式则可以称为“Parachute”，即降落伞模式。

1.2 过饱和药物递送系统在制剂发展中的应用

药物的过饱和溶液通常由较高能量形式的药物产生，能够诱导过饱和的制剂通常分为2类：1）高浓度溶液；2）高能量或者能够快速溶出的固体形式。表1列举了一些SDDS在制剂发展中的应用实例。

1.2.1 自乳化药物递送系统自乳化药物递送系统（selfemulsifying drug delivery systems，SEDDS）[3]能 够 改善难溶性药物缓慢溶出的现象，在药物进入胃肠道后促进增溶结构的形成，从而增加药物在体内的吸收。El Maghraby[4]研究了吲哚美辛（indomethacin）自微乳化药物递送系统（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）的透皮给药，发现局部给药时，乳剂与皮肤的水分混合形成微乳液，产生具有更高化学势的过饱和系统，增加了驱动力，从而促进药物的透皮吸收。

当药物在给药环境中的浓度大于其在乳剂中的溶解度时，药物可从乳剂中析出并结晶。为了避免这种情况，过饱和策略被应用在SEDDS中，形成了所谓的过饱和自乳化药物递送系统（supersaturating SEDDS，S-SEDDS）。与传统SEDDS不同，S-SEDDS的目标是在给药环境中达到过饱和的游离药物浓度，从而降低药物沉淀速率以便达到充分的吸收。

表1 过饱和药物递送系统在制剂发展中的应用实例Table 1 Applications of supersaturating drug delivery system in formulation development

1.2.2 固体分散体固体分散体是一种典型的过饱和给药体系。固体分散体旨在通过增加其表观溶解度或溶出速率来产生过饱和浓度，以增加药物的吸收。固体分散体的溶出性质在很大程度上取决于它的物理形态、药物分散性和粒径大小。因此，载药量、聚合物组成乃至制备方法都会影响初始饱和度[5]。过饱和的维持时间主要取决于固体分散体中添加的聚合物，常用的聚合物有羟丙基甲基纤维素（hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC）[6]、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（hydroxypropyl methyl cellulose succinate，HPMCAS）[7]、聚乙烯吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone，PVP）[8]和聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）[9]等。

1.2.3 纳米制剂在过去的20年中，纳米粒子技术已经发展得较为成熟。纳米颗粒具有较小的粒径，它的使用可以进一步增强制剂产生过饱和的能力（主要是纳米颗粒的高曲率导致其表面积和表观溶解度增加），从而增加体内吸收。Overhoff等[10]利用超速冷冻方法制备了他克莫司（tacrolimus）的纳米固体分散体，含有泊洛沙姆407（Poloxamer407，P407）的制剂在大鼠口服给药时，能够迅速达到过饱和状态，并且可以维持较长的时间用于药物的吸收。此外，Abdel-Mottaleb等[11]将布洛芬（ibuprofen）制成固体脂质纳米制剂。透皮给药时，水分蒸发使得纳米制剂中的脂质转变，从而导致过饱和状态的产生，这种过饱和很大程度上能增强药物在皮肤表面的渗透。

1.2.4 盐形与游离态化合物相比，游离酸或游离碱的结晶盐形式通常具有更快的溶出速率和更高的表观溶解度。以游离碱为例，其在胃中时pKa值大于胃液pH，因此游离态药物居多，溶液溶解度较高；在肠道中时，pH增加导致非游离态药物形式增加，溶液溶解度较低。当其盐形口服给药时，从具有高溶解度的胃转移到具有低溶解度的小肠可以诱导过饱和，并能够维持较长时间[12]。Nielsen等[13]通过喷雾干燥制备无定形呋塞米（furosemide）钠盐，大鼠经口给药后，能够很快到达过饱和状态并维持较长时间用于吸收。

对于所有水溶性差的化合物，将其制成盐并不是通用的方法，中性化合物就不适合这种方法。此外，过饱和维持的时间有限。但是盐有可能以非常细的固体形式沉淀出来，提高溶出速率，从而增加吸收。因此，在采用盐形的时候，需要考虑多重因素。

1.2.5 前体药物一些前体药物也常被设计用于改善药物的吸收。前药被吸收后，会被酶裂解释放母药，由于母药的低溶解度，在体内可能会产生过饱和溶液，从而增加药物吸收的驱动力。二芳基α-d-吡喃甘露糖苷的磷酸酯前药[14]用于治疗尿路感染，磷酸酯前药水解产生过饱和溶液，使得细胞层间的浓度梯度增加，从而促使药物的体内吸收。前药的使用还可以改善水溶性差的药物的透皮给药[15]。通常会在前药中增加一种促进剂，以增加药物在角质层的运输。给药时，前药在皮肤表面通过水解释放母体药物，瞬时形成超高过饱和药物浓度，增加药物的渗透。

综上，SDDS已经广泛应用于制剂发展中。不同的药物由于其自身特性可能适合不同的制剂方法，因此在设计SDDS的时候，需要充分考虑药物本身的物理化学性质，选择最优的制剂方案。

2 沉淀抑制剂的分类

沉淀抑制剂能够在体内长时间保持药物的高度过饱和状态，从而促进吸收。用于难溶性化合物过饱和制剂中的沉淀抑制剂包括聚合物、表面活性剂和环糊精等。表2列举了一些沉淀抑制剂的应用实例。

表2 过饱和制剂中的沉淀抑制剂Table 2 Examples of precipitation inhibitors in supersaturated formulations

2.1 聚合物

一些聚合物即使在非常低的质量分数（0.01%～0.05%）下，也会抑制药物结晶过程[16-17]。常见聚合物包括：纤维素衍生物，例如HPMC、HPMCAS、甲基纤维素（methyl cellulose，MC）、乙基纤维素（ethyl cellulose，EC）以及羟丙基纤维素（hydroxypropyl cellulose，HPC）等；乙烯基聚合物，例如PVP、聚乙烯醇（polyvinylalcohol，PVA）以及聚乙烯吡咯烷酮共聚 物（polyvinylpyrrolidone copolymer，PVPVA） 等；环氧乙烷聚合物，例如PEG等。

2.1.1 羟丙基甲基纤维素HPMC已被用作多种制剂中的沉淀抑制剂。Tsunashima等[6]通过溶剂蒸发法用乳糖、EC和HPMC制备他克莫司的缓释固体分散体。体外释放研究表明，3种固体分散体均具有延长的释放曲线，由HPMC制备的制剂能够增强并维持他克莫司的过饱和度高达24h，而不含HPMC的制剂在4h后过饱和度就迅速下降。在其他固体分散体制剂[18-19]中也能观察到HPMC对药物的沉淀抑制作用和口服吸收的改善。

除了用于固体分散体，HPMC也可用于脂质制剂。磷虾油（krill oil，KO）的有效成分为二十碳五烯酸（eicosapntemacnioc acid，EPA），在其S-SEDDS的研究中，HPMC被用作沉淀抑制剂[20]。KO/S-SEDDS口服给药后，EPA 约 2～3h达到Cmax，与其他组相比，KO/S-SEDDS具有最高的口服吸收。还有很多S-SEDDS利用HPMC的沉淀抑制作用提高药物的口服生物利用度[21]。此外，HPMC相对分子质量对于药物的沉淀抑制作用也有一定的影响[22]。

2.1.2 PVPPVP也是一种常见的沉淀抑制剂。为了提高环孢素A（cyclosporine A）的生物利用度，将不同种类的聚合物（HPC、PVP-VA64和PVP）作为沉淀抑制剂加入到其SEDDS制剂中制成S-SEDDS，其中PVP的作用最好。在体外透析实验中，PVP能够有效地减缓药物沉淀，且含有PVP的过饱和制剂最稳定[23]。Chen等[24]发现含有0.5%PVP K17的S-SMEDDS在水性介质中能够抑制沉淀并维持靛玉红（indirubin）浓度高达2h，且其生物利用度比不含PVP K17的制剂高1.3倍。不同相对分子质量的PVP对于药物有着不同的沉淀抑制作用[25-26]，PVP也可用作共晶[27]中的沉淀抑制剂。Brouwers等[28]评估了不同纤维素衍生物和PVP对难溶性药物在人体肠液中稳定性的影响，发现其稳定程度依赖于药物与聚合物的共同作用。

2.1.3 醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯文献 [29]报道，很少量的 HPMCAS（5mg·L-1）就能有效抑制塞来昔布（celecoxib）固体分散体的结晶。Pinto等[7]通过体外过饱和研究评估了HPMC以及HPMCAS-L、HPMCAS-M和HPMCAS-H对坎地沙坦西酯（candesartan cilexetil）固体分散体的沉淀抑制效果。结果表明，HPMCAS-M是所有聚合物中效果最好的沉淀抑制剂。有文献利用溶剂转移法[30]研究了17种具有不同结构和物理化学性质的聚合物、表面活性剂以及环糊精等辅料对于伊曲康唑（itraconazole）的沉淀抑制作用，发现只有HPMCAS效果最好，其固体分散体在溶出实验中能维持较高的过饱和度。

很多情况下会联合使用几种聚合物来增加晶体抑制效果以及制剂的稳定性。例如，Xie等[29]使用HPMCAS/PVP制备塞来昔布固体分散体，改善了药物释放和结晶稳定性。

2.2 表面活性剂

众所周知，表面活性剂具有增加药物溶解和降低过饱和度的能力。当表面活性剂以超过其临界胶束浓度（critical micelle concentration，CMC）加入过饱和溶液中时，药物溶解的增加会导致过饱和度降低，从而抑制成核和晶体生长。表面活性剂可以改善药物分子的溶剂化，从而增加成核和晶体生长期间溶剂化所需的活化能。一些常见的表面活性剂有聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯（polyethyleneglycol-15-hydroxystearate，Solutol HS15）[31]，十二烷基硫酸钠（sodium dodecyl sulfate，SDS）[31]和 TPGS[32]等。

在固体分散体制剂中添加表面活性剂，不仅可以增加药物与辅料的混合，还能改善固体分散体的润湿性，促使药物溶解的增加和物理稳定性的提高[33]。Beig等[34]制备了依托泊苷（etoposide）的TPGS固体分散体。高于 CMC（0.3g·L-1）的 TPGS 能够增加依托泊苷的溶解度，且其固体分散体能够到达较高的过饱和度。TPGS存在时能够显著增加依托泊苷在大鼠体内的吸收。Brewster等[35]评估了不同表面活性剂在共溶剂法诱导的酸性介质中对伊曲康唑过饱和溶液的稳定能力。实验表明，伊曲康唑在没有表面活性剂的情况下立即沉淀，表面活性剂的存在能够维持较长时间的过饱和度。

2.3 环糊精

CD是由α-D-吡喃葡萄糖单元与α-1，4-糖苷键连接在一起组成的环状低聚糖，它们能够在其腔内捕获各种大小合适的疏水药物分子，形成包合物，改善药物的物理化学性质[36]，增加其溶解并降低过饱和度，从而降低成核和晶体生长的速率。HP-β-CD和磺丁基醚-β-CD（sulfobutylether-β-cyclodextrin，SBE-β-CD）已被广泛应用于药物递送系统。

Li等[37]研究了CD对姜黄素（curcumin，CUR）口服吸收的改善。实验通过共溶剂冻干的方法制备CUR-HP-β-CD，其溶出速率与溶解度相比于游离药物均有显著提高，且CD包合物的形成提高了姜黄素的口服生物利用度。

CD不仅有增溶作用，还能稳定过饱和溶液。Brewster等[35]研究了 HP-β-CD 和 SBE-β-CD 对伊曲康唑过饱和溶液的稳定作用，发现2种CD均能维持过饱和状态高达2h，且CD对于过饱和溶液的稳定作用优于其他表面活性剂。从热力学角度来说，CD可以增加表观平衡溶解度，从而降低过饱和程度；动力学上，它们还可以通过氢键与晶体相互作用，影响结晶过程。此外，CD可以增强水的黏附性，从而抑制结晶，延缓药物沉淀。CD的作用通常归因于包合物的形成，但CD也会与药物形成非包合物，比如CD聚集体[38]。

综上，不同的沉淀抑制剂可以通过不同的作用延缓药物沉淀，从而维持过饱和状态的稳定。目前没有定论哪个沉淀抑制剂效果最好，所以对于特定的药物仍然需要具体评估，沉淀抑制剂的类型、相对分子质量，以及与药物的相互作用等因素均需要充分考虑。

3 药物沉淀及其抑制机制

3.1 药物沉淀（结晶）

药物从过饱和溶液中沉淀实际上就是重结晶的过程。重结晶过程比较复杂，主要受到环境和溶液物理条件的影响，包括溶液组成、杂质、成核、晶体生长、溶液饱和度与过饱和度、温度以及pH等。

过饱和溶液的特征在于其化学势比饱和溶液高。从热力学角度来看，化学势的差异是药物沉淀的主要驱动力。药物从过饱和溶液中结晶主要由2个过程组成：成核和晶体生长。成核和生长通常是同时发生的，物理条件决定了哪个过程占据主导因素。过饱和溶液中，溶解的溶质分子首先形成小团簇/聚集体（成核），然后生长为宏观晶体（晶体生长）。尽管过饱和溶液中的药物结晶是热力学过程（Gibbs自由能降低），成核过程仍需要活化能。如果活化能过高，就不能形成新的晶体，即会出现亚稳态的过饱和溶液。能够维持一段时间而不结晶的过饱和浓度范围被称为亚稳区，所以通过沉淀抑制剂来维持过饱和也可以看成是增加亚稳区的范围。

根据经典成核理论，成核速率（J）可用公式1表示[39]：

其中，A指前动力学因子，k为玻尔兹曼常数，T为绝对温度，γ为界面自由能，v为分子体积，S为过饱和度。公式1假设成核是均质的并且成核过程中形成的分子簇是球形的。

一旦溶液中的分子簇到达临界大小，晶体生长开始。临界簇被定义为具有最大界面能的分子簇，此时的分子半径被称为临界半径，用r表示。晶体生长基本上由2个步骤组成：1）分子从过饱和溶液扩散到晶体表面；2）分子从晶体表面整合到晶格中。每个粒子的生长速率（即半径r的增加速率）符合公式2[40]：

其中，D为分子的扩散系数，k+为表面整合因子，NA为阿伏伽德罗常数，C－Ceq为本体浓度与靠近分子簇表面的溶液浓度之间的差异（假设其表面与分子簇处于平衡状态）。

3.2 沉淀抑制机制

3.2.1 氢键作用研究表明[41]，一些聚合物对药物结晶的抑制可归因于其对药物成核的抑制。Raghavan等[42]研究了不同聚合物（HPMC、MC、PVP和PEG400）对醋酸氢化可的松（hydrocortisone acetate，HA）结晶过程的影响。结果发现，没有聚合物时药物自发成核，而聚合物的存在抑制了药物成核。在溶液中，药物分子与聚合物分子缔合形成药物-聚合物氢键，增加了成核活化能，使得成核过程减缓。药物-聚合物结合的强度决定了成核所需的时间。HA具有3个羰基（氢键受体）和2个羟基（氢键供体），由于HPMC富含羟基基团，而PVP只有一个羰基，因此HPMC形成氢键的作用比PVP强，结晶抑制效果更好。

表面活性剂也可与药物分子形成氢键，从而抑制药物结晶。Raut等[43]研究了几种难溶性药物的TPGSSEDDS制剂，发现药物和TPGS之间的氢键作用是沉淀抑制的主要因素。TPGS含有琥珀酸酯基团，可作为氢键受体，其可与含有氢键供体的药物分子结合并抑制其沉淀。已选药物中，普罗布考（probucol）和卡马西平（carbamazepine）具有极强的氢键供体，所以形成的氢键作用很强，因而沉淀较缓。而孕酮（progesterone）没有氢键供体，立刻沉淀。

除了抑制成核，药物-聚合物之间的氢键作用还能抑制晶体生长。Xie等[44]发现硫酸沙丁胺醇（salbutamol sulfate）富含氢键供体，PVP与硫酸沙丁胺醇晶体表面的官能团形成氢键的倾向较高，所以具有较强的晶体生长抑制作用。在其他研究[45]中也发现硫酸沙丁胺醇与PVP之间能够形成较强的氢键作用，并通过分子模拟得到证实[46]。

对于富含氢键供体（羟基、酰胺基等）的药物，具有氢键受体的聚合物如PVP可通过聚合物-药物氢键作用来抑制药物沉淀；而富含氢键供体的聚合物如纤维素衍生物更适合含有氢键受体（羰基、酰胺基、硝基等）的药物。此外，空间位阻的存在也可能导致聚合物与药物的氢键结合能力减弱。

3.2.2 疏水作用研究表明，亲脂性越高的聚合物能更有效地抑制药物沉淀[47-48]。这是因为具有较高亲脂性的聚合物能更有效地吸附在晶体表面，从而增强抑晶作用。聚合物吸附过程取决于聚合物的性质、溶剂的性质以及吸附剂表面等因素。聚合物通过占据晶体表面的吸附位点抑制药物分子从溶液整合到晶格中，吸附在晶体表面的聚合物形成吸附层，从而阻止药物结晶。聚合物疏水性的提高可以增加聚合物在晶体表面的吸附，从而增强对药物沉淀的抑制。

Rasenack等[49]发现HPMC、PVA和甲基羟乙基纤维 素（methyl hydroxyethyl cellulose，MHEC） 通 过 在晶体周围形成吸附层而有效地抑制ECU-01（一种具有抗炎特性的低分子酶抑制剂）的晶体生长。一些研究还证实亲水性聚合物PEG不能吸附到晶体表面，因此没有结晶抑制的能力[50]。Schram等[51]研究了疏水性不同的聚合物对非洛地平（felodipine）晶体生长速率的影响。结果发现，极亲水和极疏水的聚合物对晶体生长抑制无效，而中等疏水性的聚合物的抑制效果最好。这可能是因为亲水性聚合物更易与溶剂分子相互作用，而高度疏水的聚合物往往与其他单体单元相互作用。这2种情况都会降低聚合物对药物晶体表面的吸附，减少其表面覆盖率，从而降低其抑制作用。

3.2.3 聚合物相对分子质量和链长聚合物的相对分子质量和链长对结晶抑制的作用主要是通过影响其吸附能力实现的。相对分子质量较高的聚合物通常比相对分子质量较低的聚合物能更有效地维持过饱和状态。Patel等[52]研究了不同相对分子质量的 PVP K12、PVP K16-18、PVP K29-32对吲哚美辛过饱和溶液的晶体抑制作用。结果发现，PVP K29-32对吲哚美辛的吸附程度最大，能够更好地抑制结晶。另一项研究中[53]，高相对分子质量的PVP K90比低相对分子质量的PVP K12和PVP K29-32抑制无定形非洛地平结晶的效果更好。

值得注意的是，具有高相对分子质量的聚合物并不总是表现出最强的抑制作用。Xie等[44]评估了PVP K10、PVP K25、PVP K40 以及 PVP K360 对硫酸沙丁胺醇的抑制性能。对于相对分子质量在 10000～40000范围内的PVP来说，PVP对晶体生长的抑制作用随着相对分子质量的提高而增强（PVP K40＞PVP K25＞PVP K10），但是PVP K360（具有最高相对分子质量，即360000）的抑制作用最弱。研究发现可能是由于PVP K360的空间位阻（大分子结构），不容易吸附到晶体表面。

3.2.4 溶液黏度晶体生长速率与溶液中特定化合物的扩散速率成正比。溶液黏度增加，其扩散速率降低，结晶减缓。然而，关于溶液黏度对于药物结晶抑制的作用众说纷纭。一些文献（如文献[54]）发现黏度的增加会降低扩散速率，从而影响药物沉淀；其他一些研究（如文献[55]）则发现溶液黏度对于药物结晶的抑制作用可以忽略不计。

药物沉淀主要分为成核和晶体生长，药物沉淀的抑制主要是通过抑制其成核或者晶体生长过程。药物沉淀的抑制可以通过热力学或动力学实现。热力学抑制主要是通过增溶作用提高药物的表观溶解度，从而降低过饱和度，抑制结晶速率。常见的通过热力学作用抑制药物沉淀的增溶剂包括表面活性剂、助溶剂和CD等。动力学抑制则是通过抑制或延缓药物沉淀来实现，当聚合物用作药物沉淀抑制剂时，主要是通过动力学抑制起效，因为它们可以与药物相互作用或者改变溶剂的性质，从而干扰晶体成核或者生长[56]。药物沉淀的抑制作用取决于药物、沉淀抑制剂和溶剂的性质。沉淀抑制剂的浓度、相对分子质量、结构以及与药物的相互作用等对沉淀抑制均有一定的影响[57]，所以在选择沉淀抑制剂时需要综合考虑这些因素。

4 过饱和的体外测定

为了评估药物的过饱和潜力以及沉淀抑制剂的抑制能力，首先需要诱导过饱和。产生过饱和的方法有很多，包括溶剂蒸发法、溶剂转移法（solvent-shift method）、pH转移法（pH-shift method）、电位滴定法（potentiometric method）、不稳定高能形式的溶出等，其中溶剂转移法和pH转移法最常见。

4.1 溶剂转移法

溶剂转移法也叫共溶剂淬灭法，是产生过饱和最常用且简单的方法[30,58]。该方法首先将药物溶解在具有较大溶解度的溶剂中（多为有机溶剂），然后取出一部分（含有高浓度药物）分散在水相中以形成过饱和态。这个方法中使用的溶剂有很多，包括乙醇[59]、二甲基亚砜（dimethylsulfoxide，DMSO）[58]、二甲基乙酰胺（dimethylacetamide，DMA）[60]、二甲基甲酰胺（dimethylformamide，DMF）[61]以及 PEG[62]等。已知药物在水性介质中的溶解度，通过调节共溶剂溶液中的药物浓度或者溶液转移的量，可以设定任何所需的初始过饱和度。值得注意的是，实验中需要考虑溶剂的加入对药物的增溶作用。

溶剂转移技术广泛适用于水溶性差的药物，其能够以较高浓度溶解在有机溶剂中。由于药物溶液的使用，过饱和的产生变得简单方便，而且仅需要用到很少量的化合物。因此，高通量的溶剂转移法在早期药物研究中很受欢迎。但是，溶剂转移法的生物相关性仍有待研究。

4.2 pH转移法

对于弱碱性药物，可以用pH转移法产生过饱和状态。电离的弱碱性化合物的溶解度通常显著高于其非电离形式。因此，将溶液pH从低于化合物pKa的值调至更高可以用于产生过饱和状态。与溶剂转移法相比，pH转移法对于弱碱性化合物来说更具生物相关性，因为药物从胃转移至小肠时发生的pH变化可能在体内诱导产生过饱和。pH转移法可以在一个隔室中进行，例如，可在碱性药物的酸性溶液中添加缓冲剂以增加溶液pH[63]。当然，这种方法也可通过两室模型实现[64]。还有文献[65]使用pH转移法研究不同聚合物对酮康唑（ketoconazole）溶出和重结晶行为的影响。

4.3 电位滴定法

用于研究可电离药物过饱和现象的另一种方法是电位滴定法，也叫CheqSol方法[66]。电位滴定法提供了量化过饱和程度和持续时间的方法。简而言之，需要滴定药物溶液，并在此期间测定溶液的pH和UV吸光度。开始时，调节溶液pH使得药物以其电离形式完全溶解。然后添加一定量的滴定剂（碱性化合物用KOH，酸性化合物用HCl）反滴定溶液，形成不溶的非电离形式，产生过饱和以及随后的沉淀。过饱和体现在表观吸光度的增加，这通常由光学探针测定。一旦形成足够量的沉淀物，溶液就趋于平衡，在此过程中微小的pH变化可用于计算中性物质的浓度随时间的变化。只要准确知道药物的pKa、浓度，以及滴定剂的总体积和浓度，就可使用质量和电荷守恒方程计算[67]。

滴定过程中测定的浓度-时间曲线能够更直观地反映过饱和溶液到达的程度及持续时间。因此，CheqSol方法也可用于研究聚合物对可电离药物的过饱和稳定性的影响。

在实际应用中，应根据实验条件以及化合物的物理化学性质选择合适的方法。理论基础的缺乏以及药物开发的实验需要推动了高通量过饱和度测定方法的发展。高通量测定方法能够快速产生过饱和，同时仅消耗少量的化合物。过饱和的高通量测定通常与在线检测技术相结合，从而产生即时结果。Warren等[68]联合采用溶剂转移法和浊度测量法，测定达那唑（danazol）在不同聚合物存在时的沉淀动力学。

5 结语

过饱和的产生和稳定常被用来改善难溶性药物的体内吸收，近年来对于SDDS的研究也越来越多。沉淀抑制剂已被广泛用于维持体内的过饱和状态，从而改善药物的生物利用度。虽然本综述介绍了各种成功应用SDDS的实例，但我们对过饱和知识的了解仍然存在很多空白，因此需要更多的基础研究。沉淀抑制剂的合理选择对过饱和制剂的开发尤为重要，但人们对其抑制机制方面的了解还有待提高，特别是在分子水平上。从技术角度来看，目前对沉淀动力学和沉淀抑制机制的理解比较局限。因此，对于成核和晶体生长过程中药物和沉淀抑制剂之间相互作用的理解将会促使我们更有针对性地选择沉淀抑制剂。从生物制药的角度来看，关于胃肠生理学对体内过饱和的影响尚不清楚，因此研究影响过饱和产生和稳定的体内因素对于SDDS的生物相关评估至关重要。对于过饱和概念的理解以及沉淀抑制剂的分类和抑制机制的研究，能帮助我们合理设计SDDS，并对水溶性差的药物进行更深入的探索和利用。