帕拉米韦与奥司他韦对流感病毒肺炎患者的疗效及安全性分析

张晓伟 蒋荣猛 李玉玲

流感病毒肺炎是由于感染流感病毒逐渐蔓延导致的肺部炎症，主要是经上呼吸道感染[1-2]。流感病毒感染仍然是全球卫生一个主要的问题，近年来新型流感病毒不断出现，由于缺乏免疫记忆，显著增加了住院率和病死率[3-4]。目前，临床对流感病毒肺炎主要采用神经氨酸酶抑制剂(nueraminidase inhibitors, NAIs)进行治疗，如帕拉米韦、奥司他韦[5-6]。由于该病病程较长，病毒变异速度快，长时间使用NAIs容易产生耐药性，甚至扩大病毒突变范围[7-8]。因此，在使用NAIs治疗时，缩减用药时间及剂量，快速缓解临床症状是NAIs的临床应用中亟待解决的问题。在已有的相关研究中，帕拉米韦可以减轻儿童流感病毒肺炎的症状持续时间[9]。本文探讨帕拉米韦氯化钠注射液(后简称帕拉米韦)与磷酸奥司他韦治疗成人流感病毒肺炎的疗效及安全性，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选择2018年6月至2019年4月我院收治的81例流感病毒肺炎患者，随机分为研究组和对照组。其中研究组41例，男21例、女20例；年龄31～71岁，平均年龄(52.4±18.9)岁；感染甲型流感病毒33例，乙型5例，甲型、乙型混合感染3例；从发病到服药的平均时间(26.5±14.3)h，入院时症状平均评分为11.4±3.1。对照组40例，男19例、女21例；年龄30～73岁，平均年龄(49.3±20.4)岁；感染甲型流感病毒34例，乙型4例，甲型、乙型混合感染2例；从发病到服药的平均时间(28.1±13.3)h，入院时症状平均评分为10.7±4.3。2组患者性别(χ2=0.195、P=0.659)、年龄(t=0.710、P=0.480)、流感病毒感染类型(χ2=0.082、P=0.775)、发病到服药时间(t=0.521、P=0.604)和入院时评分(t=0.842、P=0.402)差异均无统计学意义，具有可比性。

纳入标准：①符合流感病毒肺炎诊断标准，患者主要临床表现为发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、流涕、全身肌肉关节酸痛、寒战、气急等[10-11]；②患者均在发病48 h内到院就诊；③所有患者咽拭子送检进行流感病毒核酸检测，均确诊为流感病毒阳性；④入院前未进行其他抗病毒治疗；⑤患者或患者家属知情并签署知情同意书。

排除标准：①患者存在其他免疫系统、血液系统、心肝肾等重要器官的疾病；②伴有慢性疾病，如恶性肿瘤、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)等；③有精神病史；④孕妇和哺乳期妇女；⑤年龄小于18岁；⑥研究药物过敏或禁忌证等。

二、研究方法

给予所有患者常规的对症治疗，高热者进行物理降温，咳嗽咳痰患者给予止咳祛痰药物，缺氧患者进行吸氧等，消毒隔离、饮食护理、卧床休息等常规护理措施。在上述治疗的基础上研究组给予帕拉米韦氯化钠注射液(广州南新制药有限公司，国药准字H20130029，规格100 ml：0.3 g)静脉滴注，100 ml/次，1次/d，1～5 d为1个疗程。对照组患者给予磷酸奥司他韦胶囊(宜昌东阳光长江药业股份有限公司，国药准字H20065415，规格75 mg/粒)口服治疗，75 mg/次，2次/d，5 d为1个疗程。若患者病情蔓延，可延长疗程。

三、观察指标

记录初次给药后患者退热时间(达到腋窝温度<37 ℃所需的时间)。对治疗前及治疗后7种流感症状(头痛、肌肉或关节疼痛、发热、疲劳、咳嗽、咽喉痛和鼻麻木)严重程度进行评估。这些症状的评估基于0～3分制(0分：无症状(正常)，1分：轻微，2分：中度(非常不舒服)，3分：严重(无法忍受))。治疗后临床疗效评价。痊愈：治疗3 d内体温下降，1周内各项症状、体征恢复正常；好转：治疗1周后体温及各项症状和体征有所改善；无效：治疗后1周后各症状和体征无改善或加重。总有效率(%)=(痊愈例数+好转例数)/总例数×100%。观察两组患者在治疗期间血尿常规、肝肾功能等指标有无异常及其他不良反应发生。

四、统计学方法

结 果

一、两组患者临床疗效比较

研究组痊愈23例，好转14例，无效4例；对照组痊愈22例，好转13例，无效5例。研究组和对照组总有效率分别为90.24%和87.50%，差异无统计学意义(χ2=0.154，P=0.694)。

二、两组患者开始治疗后退热时间比较

初次给药后，研究组患者退热时间(49.57±26.98)h，对照组退热时间为(72.65±44.31)h。研究组患者时间明显短于对照组，退热时间的Kaplan-Meier曲线，见图1，两组间比较差异具有统计学意义(Log-rank检验，P=0.002，χ2=8.969)。

图1初次给药后退热时间的Kaplan-Meier曲线

三、两组患者治疗后症状评分改变值比较

研究组和对照组7种主要症状消失所需的天数分别为(5.11±0.21)d和(5.64±0.43)d，差异具有统计学意义(t=7.075，P<0.001)。表1为治疗后患者症状评分改变值比较。随着时间推移，评分逐渐下降。治疗后第1天研究组和对照组之间症状评分改变值差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后的第2、3、4、5天，研究组患者的症状评分改变绝对值显著高于对照组，差异均具有统计学意义(均P<0.05)。

四、两组不良反应情况比较

治疗期间2组患者血常规、尿常规、肝肾功能均无明显异常。研究组发生恶性呕吐2例，腹泻1例；对照组发生恶性呕吐3例，腹泻1例。研究组和对照组药物不良反应发生率比较，研究组7.32%，对照组10.00%，差异无统计学意义(χ2=0.185，P=0.667)。

讨 论

流感是一种由流感病毒引起的急性呼吸道疾病，其传染性强、传播迅速，在世界范围内多次爆发，估计成人的年发病率为5%～10%，儿童为20%～30%，导致大量疾病的发生、住院和死亡，不仅严重影响各国人民的健康，而且造成了不可估量的经济损失[12-13]。虽然流感大多具有自限性，通常伴有发热、寒战、头痛、肌痛等，但部分人群容易蔓延至肺部，引起肺炎，发展成重症甚至死亡[14-16]。

目前对于病毒性肺炎的治疗中除了必要的对症治疗外，及时开始抗病毒治疗是影响患者预后的关键因素，最佳时间是在症状出现的48 h内使用抗病毒治疗[17-18]。常用的抗流感病毒药物有帕拉米韦和奥司他韦，均属于NAIs类药物，对流感病毒具有较强的抑制活性[19-20]。帕拉米韦是在2009年H1N1流行期间美国FDA首先批准应用于儿童治疗的药物[21]。在我国，帕拉米韦氯化钠注射液于2013年上市，是目前唯一经静脉注射给药的抗流感病毒药物。虽然已有研究报道了帕拉米韦与奥司他韦在儿童流感病毒肺炎中的治疗效果，但尚缺少在成人流感病毒肺炎应用帕拉米韦治疗的相关文献报道[22]。本文比较了帕拉米韦与奥司他韦对成人流感病毒肺炎的治疗效果及安全性。

本文研究组和对照组总有效率分别为90.24%和87.50%，差异均无统计学意义。安全性分析表明不良反应主要以恶性呕吐和腹泻为主，且两组不良反应发生率研究组为7.32%，对照组10.00%，研究组略低于对照组，但差异不具有统计学意义。因此帕拉米韦用于成人流感病毒肺炎安全性高，不良反应少，与陈圣洁等及Tanaka A等[22-23]在流感病毒肺炎中的研究结果大致相同。

本文发现，初次给药后研究组患者退热时间(49.57±26.98)h显著短于对照组(72.65±44.31)h；研究组和对照组的7种主要症状消失所需的天数分别为(5.11±0.21)d和(5.64±0.43)d，研究组明显低于对照组；治疗前后研究组症状评分的改变绝对值高于对照组。可显著缩短退热时间，促使临床症状改善。该结果与之前的相关研究基本相符[12,24]，即帕拉米韦与奥司他韦用于治疗流感病毒肺炎均具有显著的临床疗效及较高的安全性，其中帕拉米韦对于发热及其他症状的改善相对于奥司他韦更有效。其原因可能有以下几点：①从药代动力学上，奥司他韦口服给药在胃肠道吸收后经肝脏和/或肠壁酯酶转化为其活性代谢产物奥司他韦羧酸，因此奥司他韦不能制备成注射制剂。相比于奥司他韦口服给药，通过静脉滴注帕拉米韦起效迅速、血浆中药物浓度更高，药物持续起作用时间更长，因此起效更快[25]；②从药物的分子结构上来看，帕拉米韦被设计为一个新型环戊烷骨架和侧链(羧基、胍基及亲脂性的侧链)，帕拉米韦可与多个NA催化基团相互作用，弥补了奥司他韦与神经氨酸酶结合位点存在匹配缺陷，并且帕拉米韦对其他NAIs具有抗性的病毒也有抑制作用[26-27]；③帕拉米韦在体内和体外对A型流感病毒和B型流感病毒NA均表现出强效的选择性活性，与奥司他韦相比，其对A型流感病毒和B型流感病毒株的体外活性更强[28-29]。本文中患者感染A型流感病毒或B型流感病毒，或二者同时感染，因此在奥司他韦组治疗时，可能因其选择活性较弱，从而对症状的改善作用相比于帕拉米韦稍差。

表1 两组患者治疗后症状评分改变值比较

综上所述，帕拉米韦和奥司他韦对成人流感病毒肺炎均可有效治疗，且治疗安全性相当。但相比于奥司他韦，帕拉米韦可显著缩短患者的退热及其他临床症状改善时间。考虑到其简单的剂量方案和静脉给药比口服给药对有恶心、呕吐或吞咽困难的个体具有潜在的优势，帕拉米韦为治疗成人流感病毒肺炎提供了另一个的选择。