非小细胞肺癌患者凝血功能变化与肿瘤恶性程度相关性分析

刘 娜 闫 可 卞家蓉 桑琳莉

肺癌是目前全球范围内位列第一的常见新发和死亡恶性肿瘤，确诊时80%肺癌患者已属晚期，5年生存率低于15%，严重威胁人类的健康[1-2]。恶性肿瘤患者普遍存在高凝状态，易导致血栓形成，比如肺栓塞，是导致恶性肿瘤患者死亡的重要因素之一[3-5]。近年来研究发现，凝血功能的紊乱可能与恶性肿瘤的发生发展相关，与临床疗效及预后有一定的相关性[6-7]。因此，恶性肿瘤凝血功能的变化及是否早期需要抗凝治疗，越来越受到国内外临床医生的重视[8-9]。恶性肿瘤的高凝状态发生机制复杂，主要是与肿瘤的生物学特征密切相关，从而导致凝血纤溶系统紊乱[10]。肿瘤细胞能分泌较多的组织因子、促进促凝活性物质释放，并且通过与血管内皮细胞、血小板、单核巨噬细胞相互作用，导致机体的高凝状态。研究表明，高凝状态下纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)、血小板(platelet, PLT)与癌细胞可形成微血栓，肿瘤细胞可因此逃避免疫攻击，导致肿瘤转移[11-12]。本文回顾性分析非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer, NSCLC)患者凝血指标变化的特点，探讨凝血指标与非小细胞肺癌临床病理特征的关系，及化疗对肿瘤高凝状态的影响。

资料与方法

一、一般资料

选择2017年1月至2018年10月在江苏省苏北人民医院住院治疗的首诊NSCLC患者99例作为观察组，其中男55例，女44例，平均年龄(60.72±9.29)岁。同时选取同期于本院体检且合格的40例健康者纳入对照组，男36例，女4例，平均年龄(41.25±6.02)岁。观察组中，鳞癌23例，腺癌76例。无淋巴结转移(N0)患者50例，淋巴结转移(N1-3)患者49例。肺/胸膜转移患者14例，肺/胸膜外转移患者13例。根据第八版的TNM肺癌分期[国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control, UICC)2017分期标准]分为Ⅰ期(26例)、Ⅱ期(22例)、Ⅲ期(24例)、Ⅳ期(27例)。Ⅲ期、Ⅳ期患者均经常规化疗(培美曲塞+铂类/多西他赛或吉西他滨+铂类)2周期后，根据RECIST标准评估疗效，临床获益组(CR+PR+SD)42例，临床进展组(PD)9例。近期发生脑梗、心梗及原发或继发血液性疾病等疾病，口服抗凝剂、阿司匹林，静滴肝素等情况不纳入。

二、观察方法

收集患者首次入院时凝血指标：凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)、凝血酶时间(thrombin time, TT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、凝血酶原时间国际标准化比率(international standardized ratio of prothrombin time, INR)、D-二聚体(D-dimer, D-D)、血小板(platelet, PLT)，化疗2周期后各项凝血指标。

仪器与试剂：凝血试验由日本 SYSMEX 公司生产的 CS-5100全自动血凝仪。血小板计数由迈瑞公司生产的BC-6800血细胞分析仪。

三、统计学方法

结 果

一、两组凝血指标比较

与对照组相比，观察组PT、INR明显缩短，FIB、D-D水平明显升高，见表1。

二、NSCLC患者凝血指标与临床病理特征的关系

NSCLC患者中，鳞癌比腺癌PT、FIB、APTT、INR水平明显升高，而TT、D-D、PLT差异无统计学意义；Ⅳ期比Ⅰ-Ⅲ期患者PT、FIB、APTT水平明显升高，其他凝血指标TT、INR、D-D、PLT差异无统计学意义；与N0患者比较，N1-3患者PT、FIB、APTT明显升高，TT、INR、D-D、PLT差异均无统计学意义；NSCLC存在胸膜/肺外转移患者凝血功能指标与未发生胸膜/肺外转移患者相比，差异无统计学意义，见表2。

三、NSCLC患者化疗前后凝血功能指标比较

在临床获益的NSCLC患者中PT、INR、D-D化疗后缩短，TT化疗后延长，FIB、APTT、PLT差异均无统计学意义，见表3。在临床进展的NSCLC患者中，化疗前后PT、FIB、TT、APTT、INR、D-D、PLT差异均无统计学意义，见表4。

讨 论

正常机体的凝血系统与抗凝血系统处于一个动态平衡状态，病理情况下，这种动态平衡被打破，导致机体的高凝状态，继发血栓形成或出血，影响预后[13]。肿瘤患者中95%以上会出现凝血系统相关检查的异常，在晚期肺癌、胃肠道恶性肿瘤中更加明显[14-15]。恶性肿瘤患者病程中会出现凝血及纤溶功能的异常，其发生机制复杂，部分仍没有完全阐明。但已有研究发现，凝血功能异常可能与恶性肿瘤发生及进展过程有关[16-18]。

表2 NSCLC患者临床病理特征与凝血功能相关指标的关系

注：PT:凝血酶原时间;FiB:纤维蛋白原;TT:凝血酶时间;APTT:活化部分凝血活酶时间;INR:凝血酶原时间国际标准化比率;D-D:D-二聚体;PLT:血小板

表1 两组凝血功能相关指标的比较

注：PT：凝血酶原时间；FiB：纤维蛋白原；TT：凝血酶时间；APTT：活化部分凝血活酶时间；INR：凝血酶原时间国际标准化比率；D-D：D-二聚体；PLT：血小板

表3 NSCLC临床获益组化疗前后凝血功能相关指标比较

注：PT:凝血酶原时间;FiB:纤维蛋白原;TT:凝血酶时间;APTT:活化部分凝血活酶时间;INR:凝血酶原时间国际标准化比率;D-D:D-二聚体;PLT:血小板

表4 NSCLC临床进展组化疗前后凝血功能相关指标的比较

注：PT:凝血酶原时间;FiB:纤维蛋白原;TT:凝血酶时间;APTT:活化部分凝血活酶时间;INR:凝血酶原时间国际标准化比率;D-D:D-二聚体;PLT:血小板

肿瘤细胞在转移过程中，一方面浸润血管入血形成转移灶，另一方面破坏血管内皮基底膜，导致其抗血栓能力下降，促进血液的高凝状态[19-20]。而高凝状态下的机体，血液粘稠度增高，正常组织的血流灌注减少，出现一系列代谢障碍，更有利于肿瘤细胞的生长和浸润[21]。因此，在临床中对NSCLC患者凝血功能进行检测和分析，可间接反映肿瘤的活动状态，为接下来的诊疗方案提供依据。

本文结果显示，与对照组相比观察组PT、INR明显缩短，FIB、D-D水平明显升高。PT是外源性凝血系统功能的指标，INR是国际标准化比率，FIB是纤维蛋白原量的指标，D-D是交联纤维蛋白降解产物，这四项指标的异常表明NSCLC患者体内的高凝状态，更容易形成静脉血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)[22]。本文进一步对NSCLC患者按病理类型进行分析，发现肺鳞癌较肺腺癌患者APTT、PT、FIB、INR更高，差异具有统计学意义；研究报道肺鳞癌患者的VTE发病率高于肺腺癌患者[23]。这与本文中肺鳞癌患者APTT、PT、INR更高是一致的，而FIB的升高可能与收集的肺鳞癌患者多为Ⅳ期有关，尚需更大样本阐述FIB与NSCLC病理类型之间的关系。在相关肺癌静脉血栓栓塞危险因素研究中发现，肺癌分期是肺癌患者发生VTE的危险因素之一，肺癌晚期患者发生VTE的风险较高[24-25]。本文中NSCLC患者Ⅳ期比Ⅰ-Ⅲ期FIB水平高，且FIB均值大于4 g/L，比正常值高，表明Ⅳ期NSCLC患者凝血水平更加异常，肺癌分期晚凝血指标存在异常，与相关研究结论一致[26]。与此同时NSCLC患者淋巴结转移情况中，N1-3患者FIB比N0患者明显升高，且FIB均值大于4 g/L。FIB是一种急性期反应凝血蛋白，作为重要的凝血因子参与内外凝血系统，促进血栓形成。同时亦有报道证实FIB通过促进肿瘤细胞与血小板之间的粘附力，使肿瘤细胞逃脱机体的免疫监视，形成远处转移。本文认为FIB的水平对于预测NSCLC分期及淋巴结转移中具有一定的作用。Ⅳ期NSCLC患者中有无肺/胸膜外转移，尚无法预测肺恶性肿瘤与凝血水平异常的关系。血小板作为血栓形成的重要成员，有研究表明血小板可与前列腺素作用于血管，增加血管通透性，促进肿瘤细胞转移到血管外的正常组织；此外，高凝状态下的血小板可增加肿瘤周围组织血管分布，增加肿瘤组织血供，促进肿瘤进展。本文中与健康对照组相比，观察组PLT的升高虽没有统计学意义，但Ⅲ、Ⅳ期经常规化疗2周期临床获益组其PLT的水平有下降的趋势。经常规化疗2周期后的Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者中，临床获益组凝血PT、INR较化疗前缩短，TT较化疗前延长，P值均<0.05，差异有统计学意义。本文发现化疗虽能使一部分患者获益，但同时可增加患者继发VTE的风险。

综上所述，NSCLC患者多数合并血液高凝状态，且与肿瘤的浸润转移、病理类型有一定的相关性。对于化疗获益的患者，化疗后血液高凝状态并未得到缓解，可能进一步增加，因此对于晚期NSCLC患者化疗的同时使用抗凝治疗可为患者带来更大的获益。