文·周菊(昆明医科大学第一附属医院 感染科)
肝细胞性肝癌(HCC)的首选治疗方法是外科手术,主要包括肝切除术和肝移植术。无手术切除机会或不耐受手术切除的肝癌病人可进行介入治疗-肝动脉化疗栓塞或局部消融等治疗。
近些年,HCC手术或介入治疗过程中出现的乙型肝炎病毒(HBV)再激活受到广大医务工作者的关注。HBV再激活引起的肝脏受损,可影响和延误整个肝癌治疗过程的连续性和完整性,阻碍治疗进展,缩短患者生存期,增加患者死亡风险。
目前对于HBV再激活的定义是:非活动性HBV慢性感染者(HBsAg阳性)或已经痊愈(HBsAg阴性/抗-HBs阳性)者,在某种医源性特殊诱因下或免疫缺损状态下,出现HBV复制水平的升高(必要条件)或出现病毒标志物的逆向血清转换,伴或不伴有生化学异常的一种状态(非必要条件)。
HBV再激活在1975年就由Wands等人在20例血液系统恶性肿瘤患者化疗的研究中发现。Huang等人的研究表明约6.1%的HBV相关性的肝细胞性肝癌患者出现部分肝切除术后的HBV再激活。有文献显示在肝细胞性肝癌患者在接受肝动脉插管化疗栓塞术后,其中有 33.7%的患者出现治疗后的HBV再激活。
HBV在体内的病程是由病毒复制和宿主免疫反应的相互作用决定的,乙肝病毒复制的增强和宿主免疫功能的降低都会促进HBV的感染进程。HBV复制的主要成分为HBV c c c D N A,细胞中的H B V cccDNA半衰期较长,一般很难被机体完全清除,一旦停止抗病毒的治疗或出现外来刺激打破了HBV和宿主免疫功能之间微弱的动态平衡,就会出现HBV cccDNA的复制速度上升,感染细胞增多,当HBV cccDNA数量达到一定水平就会引起HBV的再激活,从而可能引起严重肝炎。
宿主免疫系统受抑制是目前大多数专家学者认定的恶性肿瘤治疗过程中出现HBV再激活的原因。具体过程可能分两个阶段:最开始是宿主免疫功能受到抑制,免疫系统无法彻底清除大量复制的乙肝病毒,存活的病毒感染大量正常肝细胞;其后是当宿主免疫抑制状态结束后,免疫系统攻击上一阶段受感染的肝细胞,可能因此引起肝炎。有相关文献报道肝癌切除术、肝动脉插管化疗栓塞术、经皮肝癌射频消融术等目前主要的肝细胞性肝癌治疗手段均可抑制宿主免疫功能,术后出现HBV再激活。手术或介入治疗中组织损伤是免疫抑制的主要原因,麻醉应激反应也被认为是机体免疫力下降的一个危险因素,术中输血也可抑制机体免疫功能。
HBV再激活的临床表现轻重不一,轻者可仅表现为简单ALT升高,不伴随其余表现,严重者可出现黄疸、腹水、凝血功能不正常,甚至发展到暴发型肝衰竭导致患者死亡。
因此存在HBV再激活的高风险因素的患者均建议进行HBV血清标志物的相关筛查,对达到预防性治疗标准的患者尽早进行适当的预防性抗病毒治疗可有效减少HBV再激活率,同时可以让HBV相关疾病的发病率和死亡率下降。
根据2015年《慢性乙型肝炎防治指南》、2014年《HBV/HCV相关HCC抗病毒治疗专家共识》以及2017年《原发性肝癌诊疗规范》在以下情况下应该给予抗病毒治疗:(1)HBV DNA≥500IU/ml(或≥1×10copies/ml)或HBV DNA能检出者,在行HCC治疗(包括手术、TACE、射频消融和放疗等)的同时,应给予核苷(酸)类抗病毒药物治疗;(2)对于H B V DNA<500IU/ml或未能检出者,在进行手术、TACE和放疗等治疗过程中应密切观察HBV DNA载量。一旦发现病毒再激活,应立即给予抗病毒治疗;(3)HBV相关HCC在行肝移植等需用免疫抑制剂时应在术前服用抗病毒药物,术后长期服用,防止乙型肝炎病毒再激活。
目前国内常用的核苷或核苷酸类抗病毒药物包括拉米夫定(L A M)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)和替诺福韦酯(TDF)。拉米夫定是嘧啶核苷类似物,抑制核苷结合到HBV聚合酶上。拉米夫定可以有效降低乙肝病毒载量,但连续服用拉米夫定5年,乙肝病毒的耐药率接近70%,主要用于短期的抗病毒治疗。阿德福韦酯是嘌呤核苷酸类似物,抗病毒活性较慢,病毒转阴率较低,且有肾毒性,非一线推荐用药。替比夫定是一种嘧啶核苷类似物,具有强效抗病毒疗效,但耐药率较高,非一线推荐用药。恩替卡韦是一种选择性的鸟苷类似物,替诺福韦是嘌呤类似物,干扰DNA聚合酶,从而抑制病毒DNA的形成,二者均为强效高耐药屏障药物,为一线推荐用药。故ETV或TDF为专家共识建议预防HBV再激活优先选择的抗病毒药物。
抗病毒治疗能有效减少HBV相关性肝细胞性肝癌术后出现HBV再激活,且口服抗病毒药的预防措施也十分简便。国内专家共识认为抗病毒治疗不仅能减少肝细胞性肝癌综合治疗中出现的HBV再激活,减少终末期肝病事件的发生,还能减少肝细胞性肝癌根治性治疗后的肿瘤复发,改善患者生存质量,提高总体生存率。故在治疗期间密切监测药物耐药是否发生,及时调整药物剂量,最大限度地减少癌症患者的HBV再激活的风险,避免HBV再激活相关的肝损伤及死亡的发生,而这也能使抗HCC治疗顺利的进行,从而延长HCC患者生存期限和生活质量的提高。