第63例：临床表现乏力、憋气

李蓓蓓 刘智 陈未 蒋华龙 刘颖娴 方理刚

100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科(李蓓蓓、陈未、刘颖娴、方理刚)，神经科(刘智)；642350 资阳，四川省安岳县人民医院心内科(李蓓蓓)，急诊科(蒋华龙)

患者男性，64岁，因“双下肢乏力3年，活动后憋气2年，加重1月”于2017年2月3日入院。2014年起患者步行1 km出现下肢无力，后症状逐渐加重，并出现下肢上抬、下蹲后起立困难。2016年9月患者平地行走时觉憋气、胸闷，间断双下肢水肿，活动耐量进行性下降。2017年1月11日患者平卧入睡时突发严重憋气，胸骨后压迫感，院外查肌酸激酶(CK)1 445 U/L(24～195 U/L)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)质量42 μg/L(0.6～6.3 μg/L)、肌红蛋白(Myo)312 μg/L(14～106 μg/L)、心肌肌钙蛋白(cTnI)0.13 μg/L(0～0.04 μg/L)；N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)1 656 pg/ml(0～125 pg/ml)；心电图示心率54次/min，心房扑动4～7∶1下传，频发室性期前收缩，间断右束支传导阻滞。反复查超声心动图示左室射血分数(LVEF)45%～50%，肺动脉收缩压55 mmHg，左室室壁运动节段性减低。按“冠心病”治疗效果欠佳，为进一步诊治收入我院。既往吸烟45年，每天5～10支，已戒烟半年，不饮酒。有高脂血症病史，未治疗。入院查体：血压106/75 mmHg，双肺呼吸音清，心率52次/min，心律不齐，第一心音强弱不等，未闻及病理性杂音，双上肢肌力Ⅴ级，双下肢近端肌力Ⅳ级，远端肌力Ⅴ级，肌张力正常。

分析老年男性，临床特征为左心衰合并多种心律失常，结合既往长期吸烟、高脂血症，超声提示室壁运动异常，诊断首先考虑缺血性心脏病，但患者按冠心病治疗心力衰竭症状无缓解，且冠心病难以解释进行性加重的下肢乏力，遂仍需鉴别有无非缺血性因素导致的心肌受累：(1)心律失常相关心肌病：各种心动过速或室性期前收缩可引起心肌病，心律失常控制后，左室收缩功能可正常。患者为心室率不快的心房颤动或心房扑动，不足以引起心肌病，需进一步行动态心电图明确室性期前收缩的次数，频发的室性期前收缩可引起心肌病；(2)结缔组织疾病：患者病程中有双下肢进行性肌无力表现，以近端为著，肌酶升高，查体双下肢近端肌力下降，需警惕肌病及肌病累及心脏，需进一步完善检查明确；(3)酒精性、毒物、内分泌性心肌病等均无相关临床表现。

入院后完善肺血管CT造影(CTA)检查未见肺栓塞迹象；冠状动脉造影未见明显管腔狭窄。其他检查：肝功能：谷氨酰转肽酶363 U/L(10～60 U/L)、碱性磷酸酶309 U/L(45～125 U/L)、天门冬氨酸氨基转移酶73 U/L(15～40 U/L)、乳酸脱氢酶396 U/L(0～250 U/L)、丙氨酸氨基转移酶46 U/L(9～50 U/L)；血、尿、便常规、糖化血红蛋白、凝血功能、甲状腺功能、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、肿瘤标记物均(-)；血微量元素(-)；尿免疫固定电泳(-)；全身PET-CT未提示占位性病变。感染方面：乙肝、丙肝、TORCH 10项(-)、细小病毒B19IgM抗体、柯萨奇病毒A16型IgG抗体(-)、巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA、血淋巴细胞培养+干扰素(A+B)(-)；痰抗酸染色及卡氏肺孢子菌检测(-)。免疫方面：高敏C反应蛋白11.10 mg/L(0～3 mg/L)，红细胞沉降率24 mm/第1小时(0～15 mm/第1小时)，CK同工酶电泳：CK-MM 96.2%(97%～100%)、CK-MB 1.6%(0%～3%)、CK-BB 0.0%(0%～0%)、巨CK1 2.2%(0%～0%)；免疫球蛋白3项：IgG 19.65 g/L(7～17 g/L)，余阴性；补体、抗核抗体谱、抗可提取性核抗原、抗中性粒细胞胞浆抗体、自身免疫性肝炎抗体、原发性胆汁性肝硬化抗体均(-)；肌炎抗体谱(-)。双大腿磁共振成像示双侧大腿皮下脂肪层变薄，双大腿肌肉广泛片状长T2信号影，符合肌炎改变。肌电图：肌源性损害(活动期)。右侧大腿肌活检：肌纤维明显大小不等，散在一些中重度萎缩肌纤维，个别小圆形肌纤维，未见束周萎缩现象，散在个别肌纤维变性，个别肌纤维坏死伴吞噬现象，部分肌核内移增多，肌内膜及束膜无明显增厚，未见单个核炎性细胞灶性浸润；免疫组化：肌内膜散在一些CD4+细胞，CD68+细胞，肌纤维内吞噬细胞以CD4+细胞，CD68+细胞为主，夹杂个别CD8+细胞；部分肌纤维膜MHC-I表达轻度增加，抗C5b-9抗体染色：散在坏变肌纤维均质阳性染色。病理结论：坏死性肌病改变。

分析结合患者双下肢近端对称性肌无力，CK升高，肌电图示肌源性损害、双大腿磁共振符合肌炎，肌活检示坏死性肌病改变，诊断炎性肌病明确。炎性肌病是一组具有免疫介导性肌损伤这一共同特征的疾病。主要包括皮肌炎(dermatomyositis，DM)、多发性肌炎(polymyositis，PM)及重叠综合征(合并其他全身性风湿性疾病)等亚型。其中DM和 PM共同特征为近端骨骼肌无力和肌肉炎症证据，而DM还有不同于PM的多种典型皮肤表现。患者无典型皮损，无全身性风湿性疾病如狼疮、硬皮病表现，考虑分型为多发性肌炎。2010年《多发性肌炎和皮肌炎诊断及治疗指南》中公布的PM/DM心脏受累的发生率为6%～75%，心脏表现主要与心力衰竭和心律失常相关。心肌病引起的心力衰竭是PM/DM罕见的严重表现，但却是患者死亡的首要原因[1]。同时10%以上的DM和PM患者合并间质性肺疾病，故进一步对患者进行心、肺受累情况的评估尤其重要。

系统评估：胸部CT：双肺下叶胸膜下间质改变，肺动脉增粗，提示肺动脉高压；肺功能：孤立性弥散功能减低。心肌酶：CK 1 665 U/L、CK-MB 48.1 μg/L、Myo 432 μg/L、cTnI 0.15 μg/L，B型利钠肽300 ng/L(0～100 ng/L)。心电图示心房颤动，室性期前收缩。动态心电图示心房颤动(缓慢型)，平均心率56次/min；9 607次室性异位搏动，724次成对，234阵二联/三联律，9阵室性心动过速(最长由5个组成)；室性逸搏及逸搏心律；室内传导阻滞；ST改变。超声心动图：心肌病变、全心增大、轻度二、三尖瓣关闭不全、左室收缩功能减低(射血分数45%)，轻中度肺高压(图1)。心脏磁共振：左心增大，右心房略增大；左室收缩功能减弱：LVEF 44.4%；室间隔中间段、心尖段运动不协调；二尖瓣、三尖瓣反流；左室侧壁、前壁基底段、中间段心内膜下灌注减低；室间隔基底段、中间段心肌中层，左室下壁基底段、前壁及侧壁心肌心内膜下多发延迟强化，结合临床符合肌炎心肌受累；肺动脉增宽，提示肺动脉高压(图2)。

A：心尖四腔心切面示双房左室大为主；B：胸骨旁左室长轴切面示左房增大，二尖瓣少量反流图1 超声心动图

A：平扫序列示左心及右房增大；B：心肌灌注显像延迟强化示室间隔及左室心肌弥漫心内膜下延迟强化图2 心脏磁共振成像

分析虽然患者频发的室性心律失常可能引起心肌病，但鉴于炎性肌病心肌受累明确，频发室性心律失常可用炎性肌病心肌受累解释。病毒性心肌炎在心脏磁共振成像上典型的病变多集中于心外膜下的延迟强化，而本例患者心肌病变以心内膜下为主，提示了炎性肌病心肌受累不同于病毒性心肌炎的影像学特点。另外病变区域以延迟强化为主，提示已发生心肌纤维化，心肌病变难以逆转。一般来说，心内膜下病变以心肌缺血常见，患者虽冠状动脉造影正常，但不排除微循环障碍导致的心肌慢性隐匿性缺血参与心力衰竭的进展。此外，患者在缓慢心室率基础上多并各种房、室性心律失常，房室及室内传导阻滞，可能与心脏传导系统的心肌细胞受累有关。随着病情进展，心肌损害加重，需警惕持续缓慢心率导致心力衰竭加重，以及恶性心律失常导致血流动力学不稳定。虽然患者目前仅有短阵室性心动过速，射血分数>35%暂未达到指南推荐的植入型心律转复除颤器(ICD)Ⅰ、Ⅱ级预防指征，但患者的NYHA心功能分级已达Ⅲ级，且磁共振成像提示心肌纤维化，预测心力衰竭难以逆转，下一步需要使用β受体阻滞剂来改善重构，而患者心动过缓且多分支传导阻滞，存在β受体阻滞剂的相对禁忌。故植入ICD对防治恶性心律失常，提高心室率改善心肌灌注，为β受体阻滞剂的使用保驾有重要临床获益。

基于以上考虑，患者于2017年2月17日植入ICD，并启动心力衰竭的“金三角”药物治疗。原发病方面给予激素冲击治疗(甲强龙1 g，静脉，3 d)及人免疫球蛋白(10 g，静脉，5 d)，此后续以泼尼松60 mg/d、环磷酰胺口服；1周后复查肌酶：CK 595 U/L、CK-MB 28.8 μg/L、cTnI 0.387 μg/L。患者症状逐渐改善，但在治疗过程中出现真菌性肺炎，经过伏立康唑静脉序贯口服治疗1月余好转出院。此后患者在当地接受1月1次的丙种球蛋白治疗，并逐渐减停激素及免疫抑制剂。2018年2月复查CK 88 U/L，cTnI 0.02 μg/L，超声心动图示左室射血分数55%。2018年7月复查CK 88U/L，cTnI 0.01 μg/L，红细胞沉降率6 mm/第1小时，NT-proBNP 1 102 pg/ml。此后定期随诊病情平稳，下肢肌力、活动耐量恢复正常。

分析多发性肌炎合并心脏受累患者预后差，心脏病变进展不可逆，且常可发生于免疫学缓解、肌炎得到控制之后，目前对于多发性肌炎合并心力衰竭心肌病治疗没有相关共识或指南推荐，但对于心肌病变较重者，尽早给予激素冲击，序贯以足量激素及免疫抑制剂联合治疗对于控制原发病，减轻心脏的炎症水肿有重要作用，一旦延误时机，心肌发生了广泛纤维化，则治疗效果差，预后较差。长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂导致的免疫抑制状态，可能因继发感染使患者不得不中断治疗、导致病情反复。人免疫球蛋白能竞争性抑制自身抗原抗体反应，溶解沉积在血管壁及组织中的免疫复合物，中和循环中的自身抗体，增强机体的非特异性免疫功能，减少患者合并感染的机会，可用于多种结缔组织疾病合并的免疫抑制状态，常作为多发性肌炎治疗的二线用药。研究认为人免疫球蛋白联合大剂量激素治疗可作为伴有危及生命PM/DM患者的一线治疗，在激素与免疫抑制剂治疗失败的PM患者，使用大剂量人免疫球蛋白治疗也有明显的效果，对于严重的、复发性、进展期PM/DM，人免疫球蛋白也被证实对肺受累、食道受累、心肌受累有效[2-3]。且免疫球蛋白耐受性佳，患者依从性较好。本例患者家庭条件较为宽裕，在当地医院共接受每月一疗程的人免疫球蛋白治疗长达一年，这样长疗程使用免疫球蛋白的肌炎合并心力衰竭的病例尚属首次报道，可以看到虽然患者存在较广泛的心肌纤维化，心脏功能及炎性肌病的原发病情仍得以明显好转，这种个性化用药经验对于炎性肌病合并的难治性心力衰竭病例有一定借鉴价值。

本例提示，对于同时存在心肌病心力衰竭及心律失常的患者应积极寻找病因，如反复肌酶谱升高需警惕肌病或肌炎；心律失常及心力衰竭可作为PM/DM患者的首发表现，应引起心内科医生的高度重视，确诊主要依靠心脏磁共振成像及心肌/骨骼肌活检；鉴于单纯抗心力衰竭及心律失常治疗效果差，该病治疗原则应强调针对心脏和原发病双管齐下，早期给予糖皮质激素冲击、大剂量免疫球蛋白治疗有利于控制病情，改善预后。

利益冲突：无