丁丙诺啡透皮贴剂治疗骨科中重度慢性疼痛1241例回顾分析*

庞智晖 郭富明 周 勇 魏鲁青 利云峰 罗双龙

（1广州中医药大学第一附属医院骨科，广州 510405； 2中南大学湘雅三医院骨科，长沙410002；3佛山市第一人民医院骨科，佛山528000；4广州市正骨医院骨科，广州 510000；5东莞市第八人民医院骨科，东莞 523000）

疼痛是骨科常见的临床问题，WHO和国际疼痛学会把疼痛定义为：组织损伤或潜在组织损伤引起的不愉快感觉和情感体验。美国疼痛学会主席James CamPell在1995年提出将疼痛列为“第五大生命体征”[1]。疼痛在初始阶段得不到有效控制，持续的疼痛刺激可引起中枢神经系统发生病理性重构，可能发展为难以控制的慢性疼痛[2]。慢性疼痛不仅是病人的一种痛苦体验，而且会严重影响病人的躯体和社会功能[3]。全球范围内，慢性疼痛的患病率为8%～48%，平均高达22%的人群正遭受慢性疼痛的困扰[4]。颈肩痛、腰背痛和关节痛为代表的骨骼肌肉痛是主要的慢性疼痛类型[5]，是主要致残性疾病因素[6]。越来越多的临床证据支持更积极地将阿片类药物用于慢性非癌性疼痛的治疗[7]。

近年来，随着对疼痛认识的提高，人们对疼痛的治疗需求日益增加。因此，在明确病因、积极治疗原发疾病的基础上，尽早有效镇痛是医生亟待解决的问题。

丁丙诺啡透皮贴剂是一种含丁丙诺啡的经皮给药缓释制剂，为无创给药并可提供较为稳定的血药浓度而达到较好的镇痛效果。目前主要用于慢性疼痛及骨科康复期功能锻炼的疼痛治疗。目前针对骨科门诊大样本的慢性疼痛治疗，尤其是应用缓释剂型阿片类药物治疗慢性疼痛大样本的临床研究较少。故进行该研究来探讨丁丙诺啡透皮贴剂对骨科慢性疼痛管理的有效性和安全性。

方 法

1.一般资料

选择2016年10月至2017年4月广东、湖南等地参与本次研究医院及医生所有骨科门诊1241例中重度慢性肌肉骨骼疼痛且至少使用1贴丁丙诺啡透皮贴剂进行镇痛治疗的病人作为观察对象。其中，男529例 ，女712例，年龄18～97岁，平均年龄为56.6±15.7岁，疾病类型包括关节炎、腰痛、颈椎病、粘连性肩关节囊炎、骨质疏松等。

纳入标准：包括骨关节炎、腰痛、粘连性肩关节囊炎等引起疼痛的病人。具体标准：①年满18周岁，性别不限；②明确诊断为持续性中度以上骨骼肌肉疾病引起的疼痛，病因包括骨关节炎、慢性腰痛、粘连性肩关节囊炎、骨质疏松等；③研究过程中未使用其他镇痛药物。

排除标准：本次研究排除合并严重的中枢神经系统或/和呼吸系统疾病、有阿片类过敏史、长期服用阿片、既往有使用丁丙诺啡透皮贴剂治疗、有阿片类药物依赖史、酗酒的病人。

2.研究治疗方案

本次入组对象为单纯使用丁丙诺啡透皮贴剂5 mg进行镇痛治疗的病人。治疗药物使用方法参考丁丙诺啡透皮贴剂的说明书。丁丙诺啡透皮贴剂[萌蒂（中国）制药有限公司，每贴规格5 mg]。贴敷部位是上臂外侧、前胸上部、后背上部和侧胸部。初始用药前3天根据病人疼痛缓解情况补充常规剂量的短效镇痛药（塞来昔布胶囊每粒100 mg）。每7天在不同部位更换1次贴剂。

3.评价指标

有效性评价标准包括改善、轻度改善、无变化、撤药四个方面，评价标准参考总体感觉改善量表[8]；其中极大改善和很大改善归纳为改善；病人因为无法耐受不良反应或镇痛疗效不佳而主动要求停药为撤药安全性评价标准包括总体不良反应发生率，分析不同类型不良反应的发生率，不同年龄和不性别人群不良反应发生率的差异。

4.数据的收集方法及统计学分析

本研究通过门诊用药前后的随访获取并记录病人的临床数据资料，采用SPSS 20.0统计学软件进行统计学分析，分析方法包括描述性统计和使用卡方检验分析不同人群不良反应发生率的差异。

结 果

1.人口学资料

研究共纳入1 241例病例，男性529例，女性712例，年龄为18～97岁，平均年龄为56.6±15.7岁，其中，小于60岁695例(56.0%)，60岁及以上546例(44.0%)。入组病人主要为骨关节炎和腰痛病人，共683 (55.03%)。

研究入组的对象为骨科门诊常见肌肉骨骼疼痛病人，其中关节炎404例(32.6%)，腰痛279例(22.5%)慢性术后痛48例(3.9%)，颈椎病51例(4.1%)，粘连性肩关节囊炎52例(4.2%)，骨质疏松33例(2.7%)；其他疾病类型，如腱鞘炎367例(30.1%)。

2.丁丙诺啡透皮贴剂镇痛效果

经治疗后疼痛得到缓解病人的为1134例(91.38%)，无变化 69例(5.56%)，撤药38例(3.06%)（见表1）。

表1 疼痛控制情况

3.不良反应发生情况

总体不良反应发生率为13.4% (166/1241)，其中恶心呕吐为6.0% (75/1241)，头晕为6.4% (79/1241)（见表2）。

表2 总体不良反应发生情况

4.不同人群不良反应发生率存在差异

女性与男性病人相比，不良反应发生率较高，且差异具有统计学意义（X2= 12.256,P= 0.000，见表3）；小于60岁人群与60岁及以上人群相比，不良反应发生率更高（X2= 1.46,P= 0.029，见表3）。

表3 不同性别人群不良反应发生率

讨 论

疼痛是慢性骨骼肌肉疾病主要临床表现，主要以膝关节痛、椎间盘突出和腰痛为主[9]。现阶段针对慢性骨骼肌肉疾病尚缺乏治愈的手段，此类疾病的治疗目标是缓解疼痛，改善功能和生活质量。丁丙诺啡是一种人工合成的阿片受体部分激动剂，具有与吗啡相似的分子结构，也是通过激动阿片u受体发挥镇痛作用。但其与阿片受体的亲和力高，解离速率缓慢，具有强效而持久的镇痛作用，当量剂量镇痛强度是吗啡的75～115倍[10]。丁丙诺啡透皮贴剂为丁丙诺啡透皮给药剂型。相关临床研究结果显示，丁丙诺啡透皮贴剂在治疗骨骼肌肉疾病引起的中重度慢性疼痛，与曲马多缓释片、可待因的镇痛疗效相当[11,12]。本次研究回顾分析1 241例骨科门诊使用丁丙诺啡透皮贴剂治疗的肌肉骨骼疼痛病人的临床资料。研究中采用丁丙诺啡透皮贴剂治疗确诊为持续性中度以上肌肉骨骼疼痛病人的疼痛。经治疗后，84% (1010/1241)的病人疼痛治疗结果为改善，10% (124/1241)为轻度改善，绝大多数病人的疼痛得到明显缓解。结合现有的研究结果分析，丁丙诺啡透皮贴剂针对肌肉骨骼慢性疼痛具有优良的镇痛疗效，能够满足骨科门诊慢性疼痛的治疗需求。

研究过程中部分病人出现不良反应，主要为恶心、呕吐及头晕，为阿片类药物常见的不良反应，总不良反应发生率为13.4%。主要发生于用药早期，持续3～7天，可自行缓解，无法自行缓解的病人经撤除药物后均可缓解，无器官器质性损害。女性不良反应发生率高于男性（男：9.5%，女：16.3%），差异有统计学意义(P＜0.001)。不同年龄人群不良反应发生率比较，60岁及以上人群组发生率明显低于小于60岁组（＜60岁组：15.2%、60岁及以上组：11.0%），且差异有统计学意义(P＜0.005)。相关文献报道，阿片类药物致恶心呕吐的发生率约30%[13]，结合本研究数据分析，丁丙诺啡透皮贴剂不良发生率较低且为一过性，具有更好的安全性。女性人群不良发生率更高，可能与女性人群对药物的敏感性更高有关。60岁及以上人群组的不良反应发生率更低，可能与老年人群用药后活动强度更低，减少了对中枢和平衡系统的刺激，具体发生机制尚需要相关研究证实。

此外，老年病人合并症多、器官功能储备及代偿能力下降、用药依从性下降，对用药的依从性和安全性提出了更高的需求。美国老年协会、英国老年协会等国际著名协会推荐针对中重度慢性疼痛的病人使用阿片类药物治疗[14～16]，尤其是针对老年人慢性严重疼痛时，建议选择透皮贴剂等缓释剂型，以增加病人治疗依从性[17]。本研究入组的病人当中60岁及以上为546例(44.0%)，占比较大，同时其不良反应发生率低于年轻人群，表现出良好的安全性。丁丙诺啡透皮贴剂的药代动力学不因年龄增加而改变，肾功能不全、轻度肝功能不全、老年病人均不需要调整剂量，一贴可以维持7天镇痛疗效等[10]。其独特的药理、药代动力学特征使得贴剂具有使用方便、安全性良好等优势，有效提高了老年病人用药的依从性和安全性。

本研究中有38例(3.06%)病人出现撤药情况，主要原因为出现不可耐受的头晕、恶心、呕吐等不良反应。这部分病人经撤除药物后不良反应均可自行缓解，不需要特殊处理。为了提高病人用药的依从性，需要加强与病人的沟通，告知病人药物的特点，并加强不良反应预防及处理。针对有晕车、晕船史、体重较轻的年轻女性等高危病人预防性使用甲氧氯普胺片每次10～20 mg，每日3～4次或甲磺酸倍他司汀片每次6～12 mg ，每日3次，可有效预防恶心呕吐、头晕不良反应的发生[13]。部分病人出现不良反应后撕下贴剂，8小时后再使用，多可耐受不良反应或者不再出现不良反应。当出现恶心呕吐、头晕等不良反应后可考虑给与甲氧氯普胺片或5-羟色胺拮抗剂进行治疗，大多数病人可缓解。如不良反应仍无法缓解，建议进行药物轮换[18]。

对诊断为持续性中度以上慢性肌肉骨骼疼痛的病人使用丁丙诺啡透皮贴剂可以获得满意的镇痛效果，并具有不良反应发生率低且可控的优势，提升病人的门诊镇痛治疗的满意度，对病人治疗期间提升生活质量有重要意义。丁丙诺啡透皮贴剂的临床疗效及安全性能满足骨科门诊的需要。但是本研究也存在一定局限性，为回顾性研究，不是前瞻性研究。研究对象为部分医院部分临床医生使用丁丙诺啡透皮贴剂的病人，不同临床医生在选择使用丁丙诺啡透皮贴剂的人群可能存在差异。其次，在本研究中，疼痛评估作为研究的主要评价指标，存在病人的主观因素的影响等。