早发型和晚发型重症肌无力的临床特点和预后

宁金环 刘肇绩 沈丛萍 刘赞华 陈星宇

【摘要】 目的：回顧性分析病程超过3年的早发型重症肌无力（EOMG）与晚发型重症肌无力（LOMG）的临床特点和预后。方法：记录重症肌无力（MG）患者的一般资料（临床特征、胸腺异常、合并症）、辅助检查及预后情况，综合分析EOMG与LOMG临床差异，并随访治疗效果。结果：LOMG患者中男45例（67.16%），多于EOMG男患者;LOMG患者中女22例（32.84%），少于EOMG女患者，差异有统计学意义（P=0.023）。EOMG患者中OMG多于LOMG，GMG少于LOMG，差异有统计学意义（P=0.002）。EOMG患者中重复性神经刺激（RNS）阳性99例（86.09%），多于LOMG的28例（70.00%），差异有统计学意义（P=0.023）。EOMG患者伴胸腺增生为21.51%，高于LOMG患者的7.46%，差异有统计学意义（P=0.010）。EOMG患者伴自身免疫性疾病为18.81%，高于LOMG患者的7.46%，差异有统计学意义（P=0.029）。OMG首发年龄高峰期为40～44岁（25例），LOMG首发年龄高峰期为55～59岁（21例）。EOMG患者中有效率显著高于LOMG，差异有统计学意义（P=0.047）。结论：性别、首发MG类型、有无胸腺增生及自身免疫性疾病对EOMG、LOMG患者临床特征的识别具有潜在意义，对指导MG的诊断及治疗有重要作用。

【关键词】 重症肌无力 早发型 晚发型 疗效

[Abstract] Objective： To retrospectively analyze the clinical features and prognosis of early onset myasthenia gravis （EOMG） and late onset myasthenia gravis （LOMG）， whose disease duration was more than 3 years. Method： The general informations （clinical features， thymus abnormalities， comorbidities）， auxiliary examinations and prognosis of patients with myasthenia gravis （MG） were recorded. The clinical differences between EOMG and LOMG were comprehensively analyzed， and therapeutic effects were followed up. Result： There were 45 male patients （67.16%） in LOMG， more than male patients in EOMG， and there were 22 female patients （32.84%） in LOMG， less than female patients in EOMG， and the difference was statistically significant （P=0.023）. There were more OMG patients in EOMG patients than LOMG， and less GMG patients than LOMG， and the difference was statistically significant （P=0.002）. In EOMG patients， 99 patients （86.09%） were positive for repetitive nerve stimulation （RNS）， which was more than 28 patients （70.00%） of LOMG， and the difference was statistically significant （P=0.023）. EOMG patients with thymic hyperplasia was 21.51%， which was higher than 7.46% of the LOMG patients， and the difference was statistically significant （P=0.010）. EOMG patients with autoimmune diseases was 18.81%， which was higher than 7.46% of the LOMG patients， and the difference was statistically significant （P=0.029）. The peak age of OMGs debut is 40 to 44 years old （25 cases）， and the peak age of GMGs debut is 55 to 59 years old （21 cases）. The effective rate of EOMG patients was significantly higher than that of LOMG patients， and the difference was statistically significant （P=0.047）. Conclusion： Sex， type of MG onset， presence or absence of thymic hyperplasia and autoimmune diseases have potential significance in the identification of clinical features of EOMG and LOMG. It plays an important role in guiding the diagnosis and treatment of myasthenia gravis.

重症肌无力（MG）是由神经肌肉接头突触后膜的自身抗体介导的细胞免疫依赖的、补体参与的自身免疫性疾病，特征为波动性肌无力和疲劳。MG在地域分布、发病年龄、胸腺异常和自身抗体谱不同的患者中表现不同。近期日本和美国相关研究提出，年龄是MG独立危险因素，且EOMG和LOMG的临床表现存在差异。在中国医学领域，关于EOMG和LOMG的临床差异及预后判断的相关研究较少。对EOMG和LOMG分析有助于疾病的规范化管理和诊治。本研究回顾性分析253例EOMG和LOMG患者的临床特点及治疗效果，探讨EOMG和LOMG首发年龄高峰期。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2005年10月-2015年10月厦门大学附属中山医院神经内科门诊及住院治疗的MG患者253例。MG诊断标准：随意肌无力、典型的“晨轻暮重”特征及疲劳试验阳性，并至少具备以下1个特点。（1）新斯的明试验阳性;（2）血清乙酰胆碱受体抗体（AChR）滴度升高;（3）肌电图呈低频重复神经电刺激（RNS）波幅递减即通2～5 Hz刺激后电位波幅递减10%以上，或单纤维肌电图间颤抖（Jitter）增宽。纳入标准：（1）符合MG诊断标准;（2）发病后即就诊于笔者所在科室;（3）随访时间≥3年。排除标准：（1）妊娠期;（2）合并心、肺、肝、肾等器官功能衰竭。年龄<50岁为EOMG，年龄≥50岁为LOMG。253例MG患者一般资料见表1。

1.2 方法

收集患者人口统计学（性别和年龄）、临床特征（MG分型、MG诱发因素、MG首发类型、OMG进展为GMG、RNS阳性率、新斯的明试验阳性率）、胸腺异常（胸腺瘤、胸腺切除手术及胸腺增生、胸腺增生手术）、合并症（免疫系统疾病）资料。

依据患者具体病情分别给予早、晚发型重症肌无力患者糖皮质激素、胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、丙种球蛋白及胸腺切除等一种或两种以上联合治疗。

1.3 观察指标及评价标准

（1）比较EOMG与LOMG临床差别。根据美国MGFA确定GMG严重程度临床分类，包括轻度：Ⅱ型（无论眼肌无力的程度，其他肌群轻度无力）;中度：Ⅲ型（无论眼肌无力的程度，其他肌群中度无力）;重度：Ⅳ型（无论眼肌无力的程度，其他肌群重度无力，主要累及四肢肌、躯干肌、咽喉肌和或呼吸机）;危象：Ⅴ型（气管插管伴或不伴机械通气）。（2）观察EOMG与LOMG首发年龄高峰期。（3）比较EOMG与LOMG患者临床疗效。疗效判定：治疗3年后，采用重症肌无力临床绝对评分法判断病情严重程度，临床相对评分法判断病情变化[1]。临床绝对评分分为上睑肌力、眼球水平活动度、面肌肌力、上肢和下肢疲劳试验、吞咽功能和呼吸功能，共60分。临床相对评分计算公式：临床相对评分（%）=（治疗前临床绝对评分-治疗后临床绝对评分）/治疗前临床绝对评分×100%。临床相对评分<25%为无效，≥25%为好转，≥50%为显效，≥80%为基本痊愈，≥95%为痊愈。有效=痊愈+基本痊愈+显效+好转。

1.4 统计学处理

数据由SPSS 19.0软件进行统计学分析，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，疾病严重程度采用Mann-Whitney U检验，P<0.05为差异有统计学意义。首发年龄分布图使用GraphPad Prism 5软件。

2 结果

2.1 EOMG与LOMG临床差异

LOMG患者中男45例（67.16%），多于EOMG男患者;LOMG患者中女22例（32.84%），少于EOMG女患者，差异有统计学意义（P=0.023）;EOMG患者中OMG 115例（61.83%），多于LOMG;EOMG患者中GMG 71例（38.17%），少于LOMG，差异有统计学意义（P=0.002）;EOMG与LOMG患者GMG严重程度比较，差异无统计学意义（P=0.392）;EOMG患者中RNS阳性99例（86.09%），多于LOMG的28例（70.00%），差异有统计学意义（P=0.023）。EOMG患者伴胸腺瘤为19.35%，低于LOMG患者的23.88%，差异无统计学意义（P=0.432）;EOMG患者伴胸腺增生為21.51%，高于LOMG患者的7.46%，差异有统计学意义（P=0.010）;EOMG患者伴自身免疫性疾病为18.81%，高于LOMG患者的7.46%，差异有统计学意义（P=0.029），见表2。

2.2 EOMG和LOMG首发年龄高峰期比较

EOMG首发年龄高峰期为40～44岁（25例），LOMG首发年龄高峰期为55～59岁（21例），见图1。

2.3 EOMG和LOMG患者临床疗效比较

EOMG患者中有效率为81.72%（152/186），显著高于LOMG的70.10%（47/67），差异有统计学意义（字2=3.928，P=0.047）。

3 讨论

本研究回顾性分析253例MG患者中EOMG和LOMG的临床差异、辅助检查及治疗效果。研究表明，EOMG中女性多见，LOMG中男性多见;EOMG首发年龄高峰期为40～44岁，LOMG首发年龄高峰期为55～59岁，与传统的重症肌无力发病高峰一致。本研究中，LOMG发生率为26.48%，低于邻近的亚洲国家日本（41.00%）[2]。

本研究发现，OMG在EOMG中更常见，GMG在LOMG中更常见，与日本Suzuki等[2]研究结果相反。产生差异原因可能是：本研究中，在EOMG中存在患MG的儿童，MG患儿在患病前2年多表现为OMG，并在10岁前进入缓解期[3]。

MG可由各种因素导致病情反复，EOMG和LOMG中最常见的诱发因素均为呼吸道感染。有研究指出，LOMG常见的诱发因素为疲劳。本研究中，EOMG中OMG进展为GMG为17.39%，低于LOMG的22.22%。可能因为本研究中没有凸显EOMG中0～4岁的第一个高峰。有报道表明，MG患儿中OMG转化成GMG的比例低于成人[4-5]。

目前，中国由于技术上的局限性使得相关抗体的检测难以全面实施，RNS、单纤维肌电图和新斯的明试验成为MG诊断的有效辅助检查。由于MG是以近端肌肉受累为主的疾病，RNS的敏感性在近端肌肉中很高，所以RNS在MG患者中很敏感[6-8]。本研究中，81.94%的MG患者为RNS阳性，EOMG中RNS阳性率高于LOMG。由于在EOMG和LOMG中常见的阳性神经是面神经，因此与上述研究结果结合，可以充分表明OMG在EOMG中更常见，GMG在LOMG中更常见。部分相关研究结果表明，GMG中RNS阳性率高于OMG[9]。与本研究结果不一致。有研究表明，单纤维肌电图是诊断重症肌无力和其他神经肌肉接头疾病最敏感的电生理检查[10]。Jitter值测定是一项评价重症肌无力病情严重程度较为客观、准确的技术[11]。本研究显示，EOMG中Jitter阻滞阳性率为34.40%，低于LOMG。由于笔者并未记录Jitter阻滞程度，因此无法评估病情严重程度，在今后工作中会进一步改进。Jitter增宽现象即使在临床症状缓解、LFRN阴性及Naci、Rab滴度正常的MG患者中仍可异常，具有很高的诊断价值[11]。临床肌无力症状越明显，阻滞率越高，对临床诊断可以提供帮助，在今后工作中应多开展研究。以往研究表明，重症肌无力患者中新斯的明试验阳性率约为96.8%，不同Osserman类型MG患者试验阳性率没有差异[9]。本研究中，新斯的明试验阳性率达98.60%。EOMG和LOMG中新斯的明试验阳性率没有明显差异，说明新斯的明试验阳性率与发病类型无关。同时，可进一步说明新斯的明试验在MG诊断中能够发挥重要作用。

重症肌无力是一种自身免疫性疾病，患者常伴随其他自身免疫性疾病，考虑与其他自身免疫性疾病发生交叉免疫反应有关。本研究中，253例MG患者合并自身免疫性疾病为15.81%。Gilhus等[12-13]研究中，MG患者中有10%～15%患者合并其他自身免疫性疾病，与本研究结果相一致。EOMG中合并自身免疫性疾病患者较LOMG患者多，与王莉莉[14]等研究结果一致。此外，80%～90%MG患者伴有胸腺增生或胸腺瘤，伴有胸腺瘤患者首发年龄常>40岁。胸腺切除术在改善MG患者的临床症状中取得令人满意的效果。本研究中，MG伴有胸腺瘤患者多于胸腺增生患者，但胸腺增生在EOMG中占比较高，胸腺瘤在LOMG中占比较高，与王卫等[15]研究结果一致。

依据EOMG和LOMG患者具体病情，给予胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、免疫抑制剂、胸腺切除等一种或两种以上联合治疗，采用许氏疗效评定法进行疗效评价，结果表明，EOMG患者有效率高于LOMG患者有效率，差异有统计学意义（P=0.047）。EOMG 186例患者中14例发生危象且死亡5例;LOMG 67例患者中8例发生危象且死亡2例，12例较治疗前变化不明显，所占比例较EOMG高，治疗效果相对较差，考虑与患者发病年龄大伴随疾病多，治疗相对复杂有关。

本研究存在一些不足之处：（1）没有进行抗AChR抗体检测，没有采用新近研究的MUSK抗体、LRP4抗体、RyR抗体、Titin抗体以帮助MG进行诊断，诊断标准是基于典型的临床表现、神经电生理和新斯的明试验。（2）EOMG发病率和LOMG发病率在本研究中未进行比较。（3）本研究样本量仅有253例，需要进一步收集病例，扩大样本量来进一步探讨EOMG和LOMG患者多项临床特点及相关预后，以更好地指导临床诊断及治疗。

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（收稿日期：2019-07-03） （本文编辑：李盈）