复发性流产患者血清白细胞介素6与C反应蛋白水平的相关性研究

郭琴，郑婷，陶莹

(广东药科大学附属第一医院妇产科，广东 广州 510080)

复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)指连续发生2次或2次以上的自然流产，育龄妇女发病率为3%～5%，占全部妊娠的10%～15%[1]。RSA病因复杂，除染色体异常、免疫系统异常、内分泌异常、感染外，还有其他未知发病原因[2]。母胎免疫耐受的形成是建立与维持正常妊娠的前提，它反映了母体对胚胎抗原的免疫反应通过精细复杂的免疫调控达到平衡，而细胞因子在其中发挥着精细而复杂的调控作用[3]。白细胞介素6(IL-6)是目前研究较多的炎性细胞因子，主要来源于活化的巨噬细胞、单核细胞、T细胞以及绒毛膜、蜕膜细胞、滋养层细胞等[4]。IL-6表达调控在母胎免疫耐受中发挥着重要作用，它能够诱导B细胞分化并促进T细胞增殖，介导急性炎性反应，在维持机体内环境稳定及抵抗外界病原体感染中具有重要作用，其表达及功能异常参与了炎症等多种疾病的发生与发展[5]。Redman等[6]认为正常妊娠本身存在炎症反应。徐又先等[7]报道，原因不明早期自然流产患者机体多呈微炎症状态，超敏C反应蛋白(CRP)、IL-6等明显上升，提示其感染风险更高。Nigro等[8]报道，感染在RSA中发挥一定作用，而CRP为早期判断亚临床感染的重要指标。近期相关研究证实了血清CRP水平对自然流产发生的预测作用，而CRP的生成受IL-6、IL-1和肿瘤坏死因子ɑ(TNF-ɑ)等的调节。CRP与FcTR相互作用，诱导机体产生前炎性细胞因子IL-6等，从而增加炎症反应的影响力及范围。本研究检测RSA患者及正常早孕妇女血清IL-6及CRP水平，分析RSA患者血清IL-6与CRP水平的相关性，为探讨RSA的发病机制及临床治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年2月至2019年6月于广东药科大学第一附属医院妇产科门诊就诊，出现阴道少量出血，B超提示胚胎死亡，需进行清宫的RSA患者35例，作为观察组。观察组纳入标准：曾有不明原因流产2次或2次以上；无内分泌疾病及自身免疫性疾病；夫妇双方染色体核型正常；近期无服药史及病毒感染史；女方无生殖器官手术史。

随机选取同期正常早孕妊娠的人工流产者35例作为对照组。对照组纳入标准：(1)孕周6～10周正常妊娠妇女，妊娠期间无腹痛及阴道流血等先兆流产症状和体征；(2)既往无自然流产及清宫史，无死胎、死产史，无遗传、解剖、内分泌异常，无感染、自身免疫性疾病史；(3)超声证实胚胎发育正常，有胎心搏动。

两组年龄、孕周、身高、体质量等组间比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

表1 两组年龄、孕周、身高、体质量比较

1.2 观察指标

对照组孕妇门诊抽取空腹静脉血，观察组患者于就诊当日或次日抽取空腹静脉血，静置30 min后离心15 min，低温保存。血清IL-6及CRP均采用ELISA试剂盒(上海源叶生物有限公司)进行检测，具体检测步骤严格按试剂盒说明书进行操作。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 IL-6及CRP水平比较

观察组血清IL-6及CRP水平均明显高于对照组(均P<0.05)。按流产次数将观察组分为流产2次组(n=9)和流产2次以上组(n=21)，流产2次组患者血清IL-6及CRP水平显著低于流产2次以上组(均P<0.05)。见表2，表3。

表2 两组血清IL-6及CRP水平比较

2.2 IL-6与CRP水平的相关性分析

Pearson相关分析显示，RSA患者血清IL-6与CRP水平呈正相关(r=0.911，P<0.01)，见图1。

表3 观察组中不同流产次数患者血清IL-6及CRP水平比较

70656055504540IL6102030400CRPRSqLinear=0.911

图1 RSA患者血清IL-6与CRP水平的相关性分析

3 讨论

随着二胎政策全面放开，我国妇女生育年龄呈升高趋势，RSA发病率也在不断上升。RSA不仅影响妇女生殖健康，也给患者及其家庭带来巨大压力，RSA防治已成为临床迫切需要解决的难题。

生殖免疫研究显示，低水平IL-6状态对维持正常妊娠具有重要作用，RSA患者血清、局部母胎界面IL-6表达均显著高于正常妊娠妇女，提示IL-6在RSA中扮演了重要角色[9]。本研究显示，RSA患者血清IL-6水平明显高于对照组，与Zenclussen等[10]报道一致。本研究显示，RSA患者血清IL-6表达水平随着流产次数增加而增高，表明有反复流产史患者妊娠早期血清IL-6水平可能对此次妊娠结局有重要影响。而Ross[11]研究显示，RSA患者血IL-6水平明显低于正常妊娠妇女，与本研究结果不一致。一方面IL-6能刺激机体B细胞产生杀伤性T淋巴细胞(CTL)分化及抗体，抑制母体的免疫排斥反应，参与调节血管生成因子合成，促进胚胎植入及胚胎生长发育，有利于维持妊娠；另一方面，IL-6作为Th2型细胞因子，自然状态下具有抗炎作用，也有利于妊娠。可见IL-6介导体液免疫参与同种异体免疫耐受是相当复杂的，而患者发生RSA的确切机制尚不明了。或许部分患者血IL-6水平升高导致抗炎作用与免疫耐受失衡，同样有可能导致RSA发生，但本研究中纳入的患者例数较少，有待更大样本的进一步研究证实。正常健康人群血清CRP水平极低，当机体发生急性炎症、创伤或受到其他刺激时，在IL-6、TNF等细胞因子的诱导下CRP快速合成；随着疾病好转，血清CRP水平也会迅速降低[12]。

本研究显示，RSA患者血清IL-6与CRP水平呈正相关，提示IL-6可能与RSA发病机制中炎症发展程度有关。其机制可能在于下生殖道感染易导致炎性细胞渗出、白细胞浸润、纤维组织增生，使得生殖系统组织呈病理性改变，出现弹性下降、水肿、脆性上升、坚韧度下降等变化，从而导致流产事件发生率上升[13]。子宫内膜炎是指各种原因引起的子宫内膜炎性改变，现普遍认为慢性子宫内膜炎是由细菌、病毒等感染引起的，而子宫内膜炎性状态易导致自然流产、胚胎种植失败、早产等不良妊娠结局，研究表明伴有子宫内膜炎的不孕患者胚胎着床率明显低于非子宫内膜炎的不孕患者[14]。Kirbas等[15]研究表明细胞因子和炎症介质在免疫损害中具有重要作用，其中IL-6、CRP均与炎症反应有密切关系。陆玲玲等[16]研究报道，绒毛膜羊膜炎患者血清IL-6水平明显升高。故及时知晓炎症水平对改善妊娠结局是有帮助的，有利于了解RSA患者病情发展水平，便于后期的诊断治疗。

综上述，测定血清炎症因子水平对判断孕妇孕前状态和妊娠结局有一定作用，但导致RSA患者血清IL-6水平升高的机制尚不清楚。因此，探索RSA中IL-6表达异常的原因，进一步从生殖免疫角度来阐释RSA的发病机制并寻找有效的作用靶点，从而达到预防和治疗的目的，有助于改善母婴预后。