男性2型糖尿病血尿酸水平与胰岛β细胞功能的相关性

何银辉，付麒，杨涛

（1.南京医科大学第一附属医院 内分泌科，江苏 南京 210029；2.丽水市中心医院 内分泌科，浙江丽水 323000）

2型糖尿病、高尿酸血症为常见慢性疾病，两者患病率逐步增长[1-2]。2型糖尿病合并高尿酸血症的患病率高达33.8%[3]。高尿酸血症是2型糖尿病发生的独立危险因素[4]。胰岛素抵抗是2型糖尿病、高血压病、肥胖症及代谢综合征等疾病共同的病理生理机制[5]。2型糖尿病高尿酸组的稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessmentinsulin resistance，HOMA-IR）高于非高尿酸组[6-7]。高尿酸血症对胰岛β细胞分泌功能的影响仍有争议。研究发现非糖尿病高尿酸患者胰岛素AUC降低[8]。然而有研究提示高尿酸患者胰岛β细胞第一、第二时相分泌、β细胞功能指数及HOMA-IR高于对照组[9]。不少研究[7，10]表明合并高尿酸的2型糖尿病胰岛β细胞分泌功能高于单纯2型糖尿病；在女性2型糖尿病中得到证实[11]。

有研究提示男性2型糖尿病高尿酸组胰岛β细胞分泌功能优于非高尿酸组[12]。本研究旨在探讨男性2型糖尿病血尿酸与胰岛β细胞功能的相关性。

1 资料和方法

1.1 一般资料 研究对象均来自2014年12月至2016年4月于南京医科大学第一附属医院内分泌科住院的男性2型糖尿病患者。高尿酸血症诊断标准参照第8版内科学，血尿酸＞420 μmol/L为高尿酸血症。依据血尿酸水平分成高尿酸组及正常尿酸组。记录患者姓名、性别、年龄、病程及药物使用情况等，测量血压、身高、体质量并计算BMI。入院后患者均停用口服降糖药，改为胰岛素降糖治疗。纳入标准：所有患者均符合1999年WHO提出的糖尿病诊断标准，并且适合稳态模型2（HOMA2）软件计算要求（其软件计算要求，3.0 mmol/L＜空腹血糖＜25 mmol/L，200 pmol/L＜空腹C肽＜3500 pmol/L）。排除标准：其他类型的糖尿病患者；使用影响尿酸水平药物；肾功能不全（Cr＞110 μmol/L）；肝功能不全（ALT＞200 U/L）；心力衰竭者；恶性肿瘤者；发热、高渗性昏迷、糖尿病酮症酸中毒。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 实验室检测 使用全自动生化分析仪（Beckman Coulter，美国）测定肝肾功能、血糖、血尿酸、血脂等指标。使用离子交换高效液相色谱法检测糖化血红蛋白（HbA1c）。ELISA法检测胰岛自身抗体（islet autoantibodies，IAA）[谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase autoantibodies，GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（insulinoma-associated protein 2 autoantibodies，IA-2A）、胰岛细胞抗体（islet cell autoantibodies，ICA）、胰岛素自身抗体（insulin autoantibodies，IAs）]。GADA、ICA、IA-2A试剂盒购于德国欧蒙生物技术公司，IAs试剂盒购于美国Biomerica公司。操作程序严格按试剂说明书执行，详见既往文献描述[13]。GADA、ICA、IA-2A及IAs四种抗体中至少有一种抗体阳性定义为IAA阳性。GADA、ICA、IA-2A及IAs四种抗体均阴性定义为IAA阴性。

1.3 胰岛β细胞功能评估 以标准馒头餐负荷试验评估胰岛β细胞功能，使用胰岛素治疗后空腹血糖控制在10 mmol/L以下时行标准馒头餐负荷试验。葡萄糖氧化酶法测定空腹及餐后30、60、120、180 min血糖（G0、G30、G60、G120、G180）。化学发光法（罗氏诊断，瑞士）检测空腹及餐后血清C肽（C0、C30、C60、C120、C180）。AUC使用梯形公式计算。CpAUC180=0.25×C0+0.5×C30+0.75×C60+C120+0.5×C180。GAUC180=0.25×G0+0.5×G30+0.75×G60+G120+0.5×G180。iCpAUC180=CpAUC180-3×C0。iGAUC180=GAUC180-3×G0。HOMA2-%β（homeostasis model assessment 2-%β）和HOMA2-IR使用HOMA2软件计算，软件下载网址为http∶//www.dtu.ox.ac.uk。HOMA2-%β反映基础胰岛素分泌，HOMA2-IR评估胰岛素抵抗。分泌功能相关指标：①△C30、△C30/△G30评价早时相胰岛素分泌；计算公式：△C30/△G30=（C30-C0）/（G30-G0）。②CpAUC180、CpAUC180/GAUC180、iCpAUC180、iC-pAUC180/iGAUC180评价总时相胰岛素分泌。

1.4 统计学处理方法 采用SPSS22.0统计学软件进行统计学分析，各组数据均进行正态性检验。正态分布计量资料以±s表示，非正态分布的数据经自然对数转换（1n）后进行分析。2组间的比较用独立样本t检验。计数资料以百分率表示，用χ2检验。相关分析用Pearson相关进行分析。用一般线性模型进行多个变量的相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组人群基线特征比较 2组间年龄、病程、血压、HbA1c、ALT、TC及IAA阳性率差异均无统计学意义（P＞0.05）；而BMI、Cr、TG差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 2组胰岛β细胞功能比较 与正常尿酸组比，高尿酸组HOMA2-IR、HOMA2-%β、△C30/△G30、CpAUC180和iC-pAUC180/iGAUC180更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

校正2组间差异后，与正常尿酸组比，高尿酸组HOMA2-IR（F=0.396，P=0.046）、HOMA2-%β（F=7.771，P=0.006）、△C30/△G30（F=4.530，P=0.034）、CpAUC180（F=7.348，P=0.007）和iCpAUC180/iGAUC180（F=11.570，P=0.001）仍较高，差异有统计学意义。

表1 2组患者基线特征比较（±s）

表1 2组患者基线特征比较（±s）

项目 正常尿酸组（n=460）高尿酸组（n=50） P年龄（岁） 56.05±12.46 54.76±15.07 0.497糖尿病病程（年） 7.25± 6.19 7.91± 7.06 0.481 BMI（kg/m2） 25.55± 3.09 27.83± 4.05 ＜0.001收缩压（mmHg） 133.86±18.46 136.60±20.06 0.324舒张压（mmHg） 80.68±11.88 82.62±14.16 0.282 HbA1c（%） 8.90± 2.00 8.42± 2.24 0.111 ALT（U/L） 28.32±21.45 33.91±25.49 0.079 Cr（µmol/L） 67.86±12.60 79.34±12.30 ＜0.001尿酸（µmol/L） 304.22±59.38 480.63±57.39 ＜0.001 TG（mmol/L） 1.61± 1.36 2.41± 2.56 ＜0.001 TC（mmol/L） 4.59± 1.16 4.79± 1.15 0.259 IAA阳性[例（%）] 71（15.4） 10（20.0） 0.402

2.3 男性2型糖尿病血尿酸与胰岛β细胞功能的相关性分析 血尿酸与胰岛β细胞功能指数（△C30/△G30、iCpAUC180/iGAUC180、CpAUC180、HOMA2-%β）及HOMA2-IR进行线性相关性分析。血尿酸与C30/△G30（r=0.122，P=0.006）、iCpAUC180/iGAUC180（r=0.304，P＜0.001）、HOMA2-%β（r=0.267，P＜0.001）、CpAUC180（r=0.328，P＜0.001）及HOMA2-IR（r=0.248，P＜0.001）均呈正相关。随着血尿酸水平的增高，馒头餐负荷后胰岛β细胞分泌功能及胰岛素抵抗程度均逐渐增高。

2.4 IAA阴性男性2型糖尿病高尿酸组及正常尿酸组研究人群比较 IAA阴性男性2型糖尿病高尿酸组及正常尿酸组研究人群基线特征比较，2组间年龄、病程、血压、HbA1c、TC差异均无统计学意义（P＞0.05）；而BMI、ALT、Cr、TG差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表2 2组患者胰岛β细胞功能比较（±s）

表2 2组患者胰岛β细胞功能比较（±s）

项目 正常尿酸组（n=460） 高尿酸组（n=50） P HOMA2-IR 1.34± 0.71 1.76± 0.80 ＜0.001 HOMA2-%β 67.18± 30.88 89.15± 47.64 ＜0.001△C30/△G30 75.00± 184.45 146.43± 166.05 0.009 CpAUC180 4577.51±1970.00 5991.02±2549.86 ＜0.001 iCpAUC180/iGAUC180 140.79± 104.81 222.29± 175.86 ＜0.001

表3 IAA阴性高尿酸组及正常尿酸组患者基线特征（±s）

表3 IAA阴性高尿酸组及正常尿酸组患者基线特征（±s）

项目 正常尿酸组（n=389）高尿酸组（n=40） P年龄（岁） 56.02±12.66 52.86±15.78 0.144糖尿病病程（年） 6.90± 6.10 7.57± 7.12 0.517 BMI（kg/m2） 25.56± 3.17 28.08± 4.14 ＜0.001收缩压（mmHg） 133.90±18.11135.20±19.40 0.669舒张压（mmHg） 80.81±11.85 82.58±13.65 0.377 HbA1c（%） 8.92± 2.05 8.69± 2.32 0.503 ALT（U/L） 29.06±22.55 36.63±27.59 0.048 Cr（µmol/L） 67.76±12.51 79.17±12.27 ＜0.001尿酸（µmol/L） 305.06±58.12 478.63±54.48 ＜0.001 TG（mmol/L） 1.61± 1.38 2.34± 2.73 0.004 TC（mmol/L） 4.61± 1.17 4.76± 1.15 0.453

2.5 IAA阴性男性2型糖尿病高尿酸组及正常尿酸组的胰岛β细胞功能比较 与正常尿酸组比，高尿酸组HOMA2-IR、HOMA2-%β、△C30/△G30、CpAUC180和iCpAUC180/iGAUC180更高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

校正2组间差异后，与正常尿酸组相比，IAA阴性高尿酸组HOMA2-%β（F=5.610，P=0.018）、CpAUC180（F=5.630，P=0.018）和iCpAUC180/iGAUC180（F=9.554，P=0.002）仍较高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。而HOMA2-IR（F=2.141，P=0.144）和△C30/△G30（F=3.655，P=0.057）差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 IAA阴性高尿酸组及正常尿酸组患者胰岛β细胞功能（±s）

表4 IAA阴性高尿酸组及正常尿酸组患者胰岛β细胞功能（±s）

项目 正常尿酸组（n=389） 高尿酸组（n=50） P HOMA2-IR 1.34± 0.71 1.75± 0.74 ＜0.001 HOMA2-%β 66.80± 29.86 89.95± 48.90 ＜0.001△C30/△G30 74.50± 198.53 155.71± 176.10 0.013 CpAUC180 4643.42±1985.35 6157.18±2568.87 ＜0.001 iCpAUC180/iGAUC180 144.48± 104.82 233.89± 179.36 ＜0.001

3 讨论

本研究回顾性地分析了男性2型糖尿病患者血尿酸与胰岛β细胞功能之间的关系。使用葡萄糖-C肽模式进行胰岛β细胞功能及HOMA2-IR计算，以消除IAs对胰岛素浓度测定的影响。同时本研究采用的HOMA2-IR及胰岛素分泌功能指数（HOMA2-%β、△C30/△G30、CpAUC180、iCpAUC180/iGAUC180）均已被研究使用及证实[14]。本研究分析提示血尿酸与男性2型糖尿病患者胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能均呈正相关，即随着血尿酸水平的增高，胰岛素抵抗程度及胰岛β细胞分泌功能逐渐增高。同时研究表明男性2型糖尿病合并高尿酸血症患者与合并正常尿酸患者相比，HOMA-IR及胰岛素分泌功能指数更高。这与大多数研究报道一致[6-7]。高尿酸血症患者伴随的较高的胰岛β细胞功能可能是一种代偿性反应，胰岛β细胞分泌功能也可能因胰岛素抵抗而代偿性增高[11]。高尿酸血症可通过沉积于胰岛β细胞、激活炎症因子及免疫系统、影响内皮功能一氧化氮的生物活性等多途径加重胰岛素抵抗[15]。有研究提示高尿酸血症通过NF-κB信号通路导致胰岛β细胞死亡和功能障碍[16]，但其细胞机制仍有待进一步深入研究。

越来越多研究提示部分2型糖尿病患者存在IAA，并且IAA对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能有影响[17]。既往大多数关于尿酸与胰岛β细胞功能的相关性研究并未考虑IAA因素[7，10-11]。本研究为排除IAA的影响，又进一步对IAA阴性的男性2型糖尿病患者进行分析，提示IAA阴性男性2型糖尿病合并高尿酸血症患者与合并正常尿酸组相比，HOMA2-IR及胰岛素分泌功能指数更高。但经过校正2组间BMI、Cr、TG及ALT差异后，高尿酸血症组与合并正常尿酸患者相比，总时相胰岛素分泌仍有差异，而早时相胰岛素分泌及HOMA2-IR无差异，与最近研究[18]结论不一致，可能是两者研究对象的差异所致，需进一步研究。IAA阴性男性2型糖尿病合并高尿酸血症组患者合并肥胖、高脂血症，存在着代谢综合征。校正后2组间胰岛素抵抗无差异，提示临床中高尿酸引起胰岛素抵抗可能是代谢综合征、IAA等多种因素影响的结果。

本研究表明，男性2型糖尿病血尿酸与馒头餐负荷的胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗密切相关。高尿酸组较正常尿酸组有更高的HOMA2-IR及胰岛β细胞分泌指数，在多重校正后，有些指数差异不明显。血尿酸与胰岛β细胞功能两者的相关性及相互影响机制仍需动物实验及前瞻性队列临床研究证实。