帕金森病和多系统萎缩患者嗅觉障碍比较的研究

李 彬，姜 丹，王 训

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)和多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)都可出现锥体外系症状和自主神经功能障碍等，早期临床容易混淆。嗅觉障碍(olfactory dysfunction，OD)作为近年来帕金森病的研究热点，2015年国际PD与运动障碍协会更将嗅觉减退列为PD的支持诊断写入诊断标准[1]。该研究通过嗅觉检测试验比较PD、MSA及正常人之间的嗅觉功能，拟探讨嗅觉检测试验对检测两种疾病嗅觉功能的价值及其鉴别诊断的临床意义。

1 材料与方法

1.1纳入标准与排除标准纳入标准：① PD诊断符合中华医学会神经病学分会运动障碍及PD学组制定的PD诊断标准[2]；② MSA诊断符合2008年Gliman et al[3]修订的第2版MSA诊断标准； ③ 正常对照组为嗅觉正常的健康志愿者。排除标准：① 存在影响嗅觉检查的其他神经精神疾病如阿尔茨海默病、精神分裂症等；② 有鼻部手术史、鼻窦炎、鼻息肉等鼻部疾病者；③ 认知功能障碍者，经简易智能状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)测定小学组评分<20分、中学及以上组评分<24分者。

1.2病例资料根据纳入与排除标准，收集2014年1月～2018年4月在安徽省第二人民医院神经内科或康复科住院的46例PD和23例MSA患者入组。① PD组：男21例，女25例；年龄47～87(68.69±10.05)岁；病程0.25～17年，平均(3.52±3.05)年；PD统一评分量表第三部分(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale-Ⅲ，UPDRS-Ⅲ)“关”期评分9～54分，平均(27.53±10.65)分；Hoehn-Yahr分级1～4级，平均(2.32±0.83)级。② MSA组：男12例，女11例；年龄51～73(61.74±7.14)岁；病程0.50～8年，平均病程(3.41±1.72)年；Hoehn-Yahr分级2～4级，平均(2.57±0.61)级；其中MSA-P型14例，MSA-C型9例。③ 正常对照组：40例正常对照者均为同期在我院进行体格检查，与PD和MSA组受试者年龄、性别相匹配的健康志愿者，男20例，女20例，年龄50～72(64.35±5.37)岁。PD、MSA及正常对照组患者性别、年龄、MMSE评分等一般资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 各组受试者一般资料的比较

1.3检查方法

1.3.1嗅觉检测方法 ① 气味感知阈值测定[4]：在安静、无异味的环境中用蘸有煤油的棉球让受试者闻2次，熟悉其气味；然后遮住受试者眼睛、平静呼吸，棉球置于受试者鼻下30 cm处，受试者每呼吸1次，棉球向其鼻侧移动1 cm，直至受试者嗅到煤油气味为止，测鼻尖至棉球的距离(cm)。连续测试3次，取其平均值做为评价依据。 ② 气味识别试验[4]：选用松节油、香烟、牙膏、樟脑、桂皮为测试物，生理盐水为对照物，分别放在相同的小瓶中，检查时遮住受试者眼睛，并堵住一侧鼻孔，用另一侧鼻孔测试，说明其名称，记录确认的数目。

1.3.2判断标准 常见的嗅觉障碍包括嗅觉丧失和嗅觉减退，嗅觉减退指受检者辩别1种以上、5种以下测试物；嗅觉丧失指5种测试物均不能辩别。

2 结果

2.1PD组、MSA组与正常对照组气味感知阈值测定及气味识别试验结果比较PD组与MSA组气味感知阈值比较差异有统计学意义 (t=-9.045，P<0.01)，PD组与正常对照组气味感知阈值比较差异统计学意义(t=-13.802，P<0.01)，MSA组与正常对照组气味感知阈值间差异无统计学意义(t=-1.653，P>0.05)；PD组与MSA组及正常对照组嗅觉障碍比较均有统计学意义(χ2=42.378，P<0.01)，MSA组与正常对照组嗅觉障碍差异无统计学意义(χ2=3.046，P>0.05)，见表2。

表2 PD组、MSA组和正常对照组嗅觉障碍比较

2.2PD组Hoehn-Yahr分级各组气味感知阈值测定及气味识别试验结果比较PD组Hoehn-Yahr分级各组气味感知阈值与病情严重程度间差异无统计学意义(F=0.375，P>0.05)。PD组嗅觉障碍与病情严重程度间差异无统计学意义(χ2=0.839，P>0.05)，见表3。

表3 PD组Hoehn-Yahr分级各组嗅觉障碍比较

2.3PD各病程组的气味感知阈值测定及气味识别试验结果比较PD组各病程组气味感知阈值与病程间差异无统计学意义(F=0.453，P>0.05) 。PD组嗅觉障碍与疾病病程长短间差异无统计学意义(χ2=0.072，P>0.05)，见表4。

表4 PD各病程组嗅觉障碍比较

2.4PD组与MSA-P型组气味感知阈值测定及气味识别试验结果比较两组间的气味感知阈值比较差异有统计学意义(t=-7.273，P<0.01)；两组间气味识别试验间差异有统计学意义(χ2=10.222，P<0.01)，见表5。

表5 PD组与MSA-P型组嗅觉障碍比较

2.5MSA组各亚型间气味感知阈值及气味识别试验结果比较MSA-P型组与C型组的气味感知阈值间差异无统计学意义(t=-0.271，P>0.05)；两组间的气味识别试验间差异无统计学意义(χ2=0.471，P>0.05)，见表6。

表6 MSA各亚型组嗅觉障碍比较

2.6多元线性回归分析分别以PD患者气味感知阈值数值、气味识别试验正确个数为应变量，以年龄、UPDRS-Ⅲ得分、Hoehn-Yahr分级、病程为自变量，分析PD患者嗅觉功能的影响因素。结果: 年龄、UPDRS-Ⅲ得分、Hoehn-Yahr分级、病程对PD患者气味感知阈值数值、气味识别正确数均无影响(P>0.05)。

3 讨论

本组PD患者的嗅觉障碍发生率高达80.43%，PD嗅觉障碍发生率及嗅觉感知阈值均明显高于正常对照组。Doty et al[5]研究发现，PD组嗅觉阈值明显高于正常对照组，且嗅觉灵敏度显著低于正常组。Henderson et al[6]对52例PD患者和53例正常对照者进行了研究，结果表明近70%的患者有嗅觉下降。由此可见PD患者确实存在明显的嗅觉障碍。追问病史本组PD患者中有5例(10.9%)在出现帕金森症状前数年即出现明显嗅觉减退。Ross et al[7]的一项随访研究显示，嗅觉明显受损至少在诊断为PD的前4年即已出现。说明嗅觉障碍在PD早期诊断甚至发现临床前期PD方面有着重要的价值。

在本组研究中，PD患者的气味感知阈值、气味识别能力与年龄、病程、Hohn-Yahr分期、UPDRS-Ⅲ评分之间无相关性。这与国内外大部分研究[5,8-9]结果一致。但也有研究[10]认为嗅觉障碍与疾病病程相关。目前多认为治疗PD的药物对PD患者嗅觉障碍没有改善作用[11]，但近期Haehner et al[12]研究了一组224例PD患者，其中74例接受了雷沙吉兰治疗，其余150例未接受该药物治疗；发现与未接受雷沙吉兰治疗的PD患者相比，接受雷沙吉兰治疗且病程少于8年的PD患者有明显的气味辨别能力，但这种效果在病程较长的患者中不再明显；表明雷沙吉兰对PD的嗅觉功能有积极作用。本研究未讨论药物对PD嗅觉的影响，今后将作进一步探讨。

本组MSA患者的气味感知阈值较正常对照组缩短；气味识别试验中嗅觉障碍发生率高于对照组，但两者比较均无统计学意义。目前对MSA患者的嗅觉功能研究较少，且各研究间有时差异较大，这可能与诊断的正确与否及病例数多少有关。但一般认为MSA患者有轻度嗅觉功能障碍，介于PD患者与正常人之间，PD患者与MSA患者存在明显的嗅觉功能差异[13-14]。本组MSA患者P型组与C型组的气味感知阈值及气味识别试验间差异无统计学意义，这与Kikuchi et al[13]的研究相一致。

关于PD的嗅觉障碍可能是由多种因素共同参与的。多巴胺在嗅觉传导中起重要作用，而PD患者的梨状区(参与构成初级嗅皮质)与嗅功能区尤其嗅结节中多巴胺浓度均存在下降；另有研究[15]显示构成PD的重要病理基础α-突触核蛋白可异常沉积于患者的嗅觉皮层；这些可能是PD存在嗅觉障碍的重要原因。近年来有研究[16]表明嗅球内小胶质细胞的激活导致神经免疫炎性反应也参与PD嗅觉障碍。MSA的发病过程中缺乏以上病理生理改变，从而导致与PD形成显著的嗅觉差异。

本实验由于样本量偏少，结果可能有局限性，今后将增大样本量并可行标准化嗅觉试剂以进一步研究。但通过以上分析表明，PD与MSA嗅觉功能是有明显差异的，大多数PD患者存在嗅觉障碍，且早期即可出现。而嗅觉功能检测简单易行，快速经济，对早期鉴别PD与MSA很有帮助。