基于咪唑的抗癌分子的近期研究进展

宋浩明,张 玲

(盐城师范学院 药学院，江苏 盐城 224007)

癌症是当前严重威胁人类健康的疾病之一。尽管临床上有大量的抗肿瘤药物，药用需求在很大程度上仍然未满足，这主要是由于当前抗癌药物诸多缺点包括临床疗效差，选择性低，高细胞毒性和多重耐药。因此，开发新型的非交叉抗药性和高选择性地降低癌细胞的迁移，并增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性的肿瘤特异性疗法尤为重要。许多研究表明，作为抗癌药物咪唑衍生物具有相当大的潜力。到目前为止，许多咪唑类抗癌药物已被广泛用于临床如达卡巴嗪(1)，唑来膦酸(2)，硫唑嘌呤(3)，在各种癌症的治疗中发挥着重要作用。

拓扑异构酶(TOP)在细胞生长、恶化、凋亡、转录及细胞调节过程中具有关键性的作用。TOP抑制剂不仅可以稳定酶和DNA形成的复合物，也能阻碍DNA在恶性肿瘤细胞中的复制和转录。代表性抑制剂如拓扑替康和伊立替康已成功开发并用于临床。在寻找更安全有效的拓扑异构酶抑制剂过程中，人们发现咪唑环的引用有利于提高目标化合物的水溶性。含咪唑片段的indimitecan(4)是一种治疗顽固性实体肿瘤的具有较好水溶性的临床抗癌候选药物。相比于传统具有不稳定内酯结构的TOP I抑制剂，具有较好的稳定性。此外，它能够在特定的基因组位置上，诱导DNA断裂和TOP I裂解，还能引起细胞周期阻滞于S和G(2)-M期[1]，这些都显示出其强大克服耐药性的效能。

来自喜树植物的生物碱(5a，CPT)是第一个有效的小分子型TOP I抑制剂。然而，它差的水溶性在很大程度上限制了口服用药[2]。将乙基和咪唑基团引入喜树碱5a中的7- 和10位上，得到化合物5b。和喜树碱相比，它具有较好的水溶性和更强的TOPⅠ抑制能力。对乳腺癌细胞系MCF-7和结肠癌细胞系HCT-8，咪唑衍生物5b的IC50值分别为0.16和0.06 M，低于托泊替康(0.15和0.07 M)，但高于喜树碱(0.02和<0.01 M)。这种现象表明，TOP I的抑制活性与抗癌能力不是绝对相关的[3]。

微管是细胞骨架的主要成分，是有丝分裂纺锤体形成和消失的必不可少的成分。微管的形成可导致细胞周期停滞和细胞死亡。虽然包括紫杉烷类、长春花生物碱和考布他汀在内的微管蛋白靶向化合物已被广泛用于许多癌症的治疗中，但是这些药物的低生物利用度和多药耐药性迫使研究人员研发新型、副作用低、耐药性少和口服性好的微管聚合抑制剂[4]。

考布他汀A-4(6)中双键的顺式构型是其抗微管蛋白活性的关键结构[5]。刚性咪唑环取代烯键不仅能有效抑制了异构化，也能赋予产品更好的水溶性、药物代谢动力学性质[6]。N-甲基咪唑桥类似物7a和7b在人类脐静脉内皮细胞中对微管蛋白聚合和管的形成表现出良好的抑制活性。值得注意的是，二溴化物7b对KB-3-1子宫颈和PC-3前列腺癌细胞显示出独特的选择性抑制活性，这表明其在实体肿瘤中潜在的抗生成血管的作用。此外，苯基间位上的Br或I原子对活性影响较大，F原子取代后活性下降[7]。

细胞色素P450(CYP)与新陈代谢密切相关，并且具有诱发癌症的能力。法倔唑(8)、YM-116(9)和来曲唑(10a)类似的唑类CYP抑制剂是非常有潜力的化学药物。特别是，法倔唑和来曲唑已被乳腺癌食品和药物管理局(FDA)推荐为乳腺癌治疗的一线药物[8]。这些唑类抑制剂抑制在很大程度上归因于它们与芳香化酶血红素中通过唑环的铁离子的协调能力[9]。然而，因为CYP酶抑制剂具有较差的选择性，可能会诱发显著的副作用。因此，开发具有良好的选择性和低毒性的新型CYP抑制剂很重要[10]。这类具有CYP抑制活性的M-116(9)的发现，对咪唑衍生物作为抗癌药物提供了的新的希望。

来曲唑(10a)的三唑环用咪唑基团取代得到化合物10b，具有比来曲唑(IC50=8 nm)更好的CYP19抑制活性(IC50= 4 nm)。在10 nM的浓度下，对人体上皮癌细胞系H295R它也显示了比来曲唑(10%)更强的抗肿瘤功效(40%)。进一步的研究指出，在咪唑环的3位上的氮原子对芳香酶的抑制是至关重要的，而两个对氰基苯基基团对抗癌活性是有利的[11]。

促纤维肉瘤激酶被视为有效的抗癌药物靶点，因为这类激酶与细胞的生长，增殖以及分化有关。索拉非尼作为促纤维肉瘤激酶抑制剂已经成为一种现有的临床抗癌药物[12]。它的由酰胺键链接的咪唑衍生物11a，以及由尿素桥链接的咪唑衍生物11b都显示出了良好的促纤维肉瘤激酶抑制能力；并且在对抗黑色素瘤细胞WM3629时具有比索拉非尼(GI50=0.78 μM)更高的抗癌活性，GI50值分别为0.62和0.65 μM。特别是化合物11a在浓度为10 μM时显示出高达99%的促纤维肉瘤激酶抑制效力，并且具有很高的选择性。对于化合物11b来说，其苯环3位上的氯原子被三氟甲基取代或者是除去其苯环4位上的氯原子都会很大程度降低其生物活性[13]。所有的这些发现表明了嘧啶咪唑类化合物可以作为选择性的促纤维肉瘤激酶抑制剂来治疗黑色素瘤。

转化生长因子-β(TGF- )是一类通过激活素受体样激酶5 (ALK5)来调节细胞增殖和分化的蛋白质。开发ALK5小分子抑制剂是一种治疗由TGF- 诱导的癌症的有效途径。许多基于咪唑的含有吡啶环的ALK5抑制剂正处于临床试验阶段。目前，许多工作致力于设计和开发吡啶-咪唑杂合体作为有效的ALK5抑制剂[1]。

早先的研究显示喹噁啉环有助于提高ALK5的抑制能力以及选择性。喹噁啉-咪唑 12a和12b在浓度为0.5 M时显示出高于90%的ALK5抑制能力。这些化合物的选择性远高于p38 MAP激酶。 然而，氨苯磺酰基团不能像酰胺基团那样方便的与ALK5的ATP相互作用。酰胺衍生物13展示了优良的ALK5抑制效力(IC50=0.034 μM)，并且与其他激酶相比具有很高的选择性(> 100-fold)[15]。对接研究显示化合物13能够与ALK5的活性位点相结合，而且咪唑环可以与Asp351形成氢键。体外代谢试验显示喹噁啉化合物13比其他相关喹噁啉衍生物更稳定。构效关系指出在化合物12和13中的甲基或者乙基对于其选择性和抑制活性来说是不可或缺的[16]。这些结果有助于这类ALK5抑制剂的进一步结构修饰。

一些特殊蛋白质的法尼基化作用对细胞内信号传递、细胞增殖与凋亡具有重要影响。因此法尼基转移酶(FTase)被视为抗癌药物的有效靶点。许多FTase抑制剂作为抗癌药物已经被成功研发，并显示出高效低毒的特点。咪唑环可以与FTase活性位点中的锌离子相互作用，替匹法尼是一种良好的基于咪唑的FTase抑制剂，并且已经用于血癌的临床治疗当中[16]。

以上表明结构简单的咪唑环在癌症治疗中起着重要的作用。大量基于咪唑的临床抗癌药已经被成功的研发、上市，并广泛的应用于临床高效低毒地治疗多种类型的癌症。虽然这方面的研究已经取得了大量的成就，勿庸置疑，随着持续的努力致力于咪唑类化合物抗癌领域的发展，越来越多的疗效好，毒性低，以及良好药代动力学性质的基于咪唑的抗癌药物将被用于临床，并将为保护人类健康做出重大贡献。