酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察

郝菁菁

非小细胞肺癌(NSCLC)在肺癌中占比约为80%～85%，多数患者之所以在确诊时已经发展为晚期，错过最佳治疗机会，是因为目前缺乏有效早期诊断和筛查技术[1-2]。以吉非替尼为代表的表皮生长因子受体生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)使晚期非小细胞肺癌临床治疗有了新方案，但目前发现并非所有非小细胞肺癌使用EGFR-TKI治疗均能获益，使用该用物治疗的患者中一部分患者最初获得较好效果，但之后疾病却进一步恶化，提示非小细胞肺癌对该药物的敏感性明显降低，出现耐药性[2]。因此需要进一步研究其在晚期非小细胞肺癌中的效果，科学评估其治疗敏感性并早期预防其治疗引起的耐药性。本研究分析了EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌效果，以及循环肿瘤细胞在其中的表达意义。

1 资料与方法

1.1 本研究各项标准

纳入标准[3-4]：①符合晚期非小细胞肺癌的定义，Ⅲb～Ⅳ期；②有表皮生长因子受体突变；③预期生存时间超过1个月，未曾接受化疗或放疗；④患者及其家属对本研究意义及风险知情并自愿参与研究，签署同意书。排除标准：①临床资料不全；②有精神疾病史；③意识模糊，认知功能障碍；④存在心、肾、肝等其它严重功能障碍。晚期非小细胞肺癌的定义：纵膈淋巴结N2转移，或侵犯纵膈脏器、结构(T4)或锁骨上淋巴结转移的N2患者。

1.2 一般资料

根据上述标准于2013年10月至2014年11月纳入研究小组所在医院220例晚期非小细胞肺癌患者。男性128例，女性92例，年龄(54～83)岁，平均(70.12±4.56)岁；病理类型:腺癌32例，肺癌188例；TNM分期：Ⅲb期共32例，Ⅳ期共188例；功能状态评分≥2分者共73例，<2分者共137例。在治疗前均行彩超、头颅磁共振成像(MRI)、CT、肿瘤标志物、血生化、心电图检查，根据检查资料，对所有患者外周血CTC水平进行记录，并取中位数，测得为72.15，将<72.15的患者对位低表达组，将>73.15的患者归为高表达组。高表达组共115例，CTC平均为56.52±2.32，低表达组共95例，CTC平均为96.12±4.17。本研究为前瞻性研究，获得医院伦理委员会支持。

1.3 方法

根据患者实际情况及临床经验，选择院内表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂进行治疗，或为盐酸艾克替尼片，或为吉非替尼片，或为厄洛替尼片，根据说明书及患者情况用药，连用30 d(1个疗程)。吉非替尼片治疗：餐后1 h服用，每次250 mg，1次/d。厄洛替尼片治疗：每次口服150 mg，1次/d。盐酸艾克替尼片治疗：每次125 mg/次，3次/d[5]。治疗期间行营养支持、镇痛等对症处理。在治疗前及治疗后抽取6 ml肘正中静脉血，置入抗凝管中摇匀，2 h内送检；CK18-FITC、EGFR-PE、CD45-PC5由上海横斐生物技术科技有限公司提供；离那边细胞分离液、破膜通透液由北京德博生物科技有限公司提供，NH4Cl由上海蓉柏生物技术有限公司提供，严格检测并记录CTC水平。

1.4 观察指标

对比CTC高表达组和低表达组疗效。疗效判定根据世界卫生组织制定的实体瘤预后评估标准进行，分为进展、稳定、部分缓解和完全缓解，治疗有效=部分缓解+完全缓解；病情控制=部分缓解+完全缓解+稳定[6]。根据治疗效果分为有效组和无效组，对比两组治疗前、治疗1个疗程CTC水平及治疗前后CTC水平差值。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 患者总体治疗情况及CTC高表达组与低表达组治疗情况对比

220例患者病情控制率为68.18%(125/220)；治疗总有效率为24.09%(53/220)；低表达组治疗有效率、病情控制率均较高表达组高，P均<0.05，见表1。

表1 CTC高表达组与低表达组治疗情况对比(例，%)

2.2 有效组与无效组生存情况比较

有效组总生存期、无进展生存期较无效组长，有效组1年生存率较无效组高，P均<0.05。见表2。

2.3 有效组与无效组治疗前后CTC水平对比

治疗前有效组CTC水平较无效组低，P<0.05；治疗1个疗程后有效组CTC水平较治疗前有效组低，较治疗1个疗程后无效组低，P均<0.05；治疗前与治疗1个疗程后有效组CTC水平差值较对照组大，P<0.05，见表3。

表2 两组治疗后生存情况

表3 有效组与无效组治疗前后CTC水平对比

3 讨论

EGFR-TKI以厄洛替尼片、吉非替尼片、盐酸艾克替尼片为代表，通过竞争EGFR-TKI催化区中Mg-ATP结合位点，使RTK活性变弱，阻断RTK底物及其自身磷酸化，使下游RAS、RAF、ERK、MARK通路被阻断，从而发挥肿瘤细胞抑制作用，有效组织肿瘤细胞分化、增殖和生长，目前EGFR-TKI已经成为EGFR阳性突变肺癌一线用药[7]。小分子靶向药物使非小细胞肺癌治疗获得新突破，但其单用效果并不理想，研究发现其用药时间越长则耐药性越强，效果明显受限[8]。因此需要用简单有效的指标对EGFR-TKI的疗效及对非小细胞肺癌的敏感性进行评估。

本研究中220例患者治疗1个疗程的病情控制率为68.18%，治疗总有效率为24.09%，提示酪氨酸激酶抑制剂在晚期非小细胞肺癌短期治疗中具有一定疗效，一定程度上阻止肿瘤进展，但整体疗效不高。通过分析不同水平CTC的非小细胞肺癌患者治疗结局，发现低表达组治疗有效率(33.68%)、病情控制率(73.68%)均较高表达组(18.62%、54.76%)高。刘相良等[9]研究者通过观察不同水平CTC晚期非小细胞肺癌患者EGFR-TKI治疗效果，发现高表达组(>71.65)较低表达组(≤71.65)组治疗总有效率高，治疗前患者CTC水平与EGFR-TKI治疗敏感性呈负相关，与本研究结果相似。CTC是1869年澳大利亚医生提出的循环肿瘤细胞，之后将其定义为源自转移肿瘤和原发肿瘤，经脱离基底膜浸入组织基质进入血管的肿瘤细胞，目前CTC是外周血中各种肿瘤细胞统称，通过检测肿瘤患者外周血痕量存在的CTC表达水平，观察CTC变化数量、类型变化趋势，能实时检测肿瘤进展情况、治疗情况。CTC因诊疗操作或自发性的从肿瘤转移灶、原发灶脱落，大部分进入外周血后被吞噬或凋亡，少数能进展为转移灶，使恶性肿瘤患者预后变差，因此血液中CTC水平是目前判断恶性肿瘤疗效、预后、个体化治疗的重要指标[10-11]。本研究结果提示EGFR-TKI在CTC低表达人群中有更好疗效，在CTC高表达人群中则效果较差。

盐酸艾克替尼片通过抑制存活素通路或激活EGFR-TKI通路达到组织EGFR突变或EGFR过表达，抑制肿瘤细胞增殖并尤其其凋亡，能用于晚期非小细胞肺癌治疗，使无进展生存期达到4.1个月左右[12]。厄洛替尼片穿过细胞膜并与EGFR分子的酪氨酸结构域特异性结合，阻断信号，抑制酪氨酸激酶，使肿瘤细胞黏附能力降低，增加化疗敏感度[13]。吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的无进展生存期越3.9个月，该药物通过作用EGFR，抑制其活性，从而组织肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生长及肿瘤细胞转移[14-15]。通过对比治疗有效组和无效组，发现有效组总生存期、无进展生存期较无效组长，有效组1年生存率(20.75%)较无效组(6.59%)高，治疗前、治疗1个月疗程后有效组CTC水平均低于无效组，治疗前后CTC差值较无效组大。在6个月生存率上观察组与无效组并无统计学差异。提示酪氨酸激酶抑制剂能延长晚期非小细胞癌患者总生存期。

综上，酪氨酸激酶抑制剂可以用于玩期非小细胞肺癌治疗，其疗效与患者血液循环肿瘤细胞水平密切相关，对于治疗前血液循环肿瘤细胞水平较低的患者可以使用该类药物改善预后，对于血液循环肿瘤细胞水平较高的患者应考虑改善治疗方案，避免长期用药带来的耐药性。