多西他赛联合奈达铂治疗对卵巢癌患者血清VEGF、CA125和LPA的影响

李卫红，王焱

(1.中信中心医院妇产科；2.河南科技大学第一附属医院妇科，河南 洛阳 471003)

上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer，EOC）是各类型卵巢癌中发病率和死亡率最高的妇科恶性肿瘤，且有逐年升高的趋势[1]。目前EOC的治疗方式为手术治疗为主，辅以化疗，临床常用顺铂联合紫杉醇方案治疗EOC，但是大部分患者易出现对此方案的耐药，寻求新的化疗方案来延长EOC患者的生存期，已成为临床亟待解决的问题[2]。多西他赛是一种与紫杉醇作用相同的化疗药物，但其抗瘤谱较紫杉醇广；奈达铂是继顺铂、卡铂后的第三代抗肿瘤化疗药物，对EOC具有较高的敏感性。已有研究表明多西他赛联合奈达铂对卵巢癌患者有一定的疗效，可用于临床EOC的治疗[3]。

血清溶血磷脂酸 （Lysophosphatidic acid，LPA）、癌抗原 199（CA199）、癌胚抗原（CEA）、癌抗原125（CA125）是评估诊断EOC和评估预后的重要生物标志物，其中，CA125被认为是诊断卵巢癌最敏感的糖蛋白标志物[4]。而血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 是一种增加血管壁通透性和促进血管内皮细胞生长的特异性蛋白质，关于其在卵巢癌中的表达和预后，尚无统一的观点。已有研究表明多西他赛联合奈达铂对 EOC 患者 LPA、CA199、CEA 的影响[5]，但关于二者联合对VEGF和CA125的影响的研究报道甚少。因此，本文通过研究多西他赛联合奈达铂对EOC患者血清VEGF、CA125和LPA的影响，以期为EOC的临床诊断、预后及寻求新的治疗靶点提供一定的实验室依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年7月－2018年7月在我院接受多西他赛联合奈达铂治疗的上皮性卵巢癌（EOC）患者80例作为实验组，同时选取在我院体检的80例健康女性作为对照组，所有患者均未经受过手术治疗。实验组：年龄32～65岁，平均年龄（42.9±4.36）岁，浆液性腺癌 42 例，黏液性腺癌38例，临床分期Ⅰ期15例，Ⅱ期35例，Ⅲ期30例。 对照组：年龄 35～64 岁，平均年龄（42.3±3.89）岁，无卵巢疾病、心血管系统疾病和肝脏疾病等。两组患者在年龄等基线资料方面无统计学差异（P＞0.05)。

1.2 治疗方法 实验组给予多西他赛（购于江西恒瑞医药集团）75mg/m2，一次性静脉滴注；奈达铂（购于齐鲁制药有限公司）80mg/m2，静脉滴注，第1次给药后间隔21d，重复给药1次。患者均接受连续治疗4个疗程。

1.3 检测指标和方法 实验组患者于治疗前后采集静脉血5ml，对照组患者于入院就诊当天采集静脉血5ml，4000r/min离心 10min后，进行 VEGF、CA125和LPA检测。CA125检测采用化学发光免疫分析法，使用德国罗氏E601全自动免疫分析仪及其配套试剂进行。VEGF和LPA检测使用ELISA方法，试剂盒购于美国R&D公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 治疗效果评价 治疗效果的评价根据WHO实体瘤疗效评估标准[6]及相关参考文献[7]：⑴完全缓解：患者化疗后可测肿瘤病灶消失或血清CA125值下降至正常范围内，持续时间＞4周；⑵部分缓解：患者化疗后可测肿瘤病灶缩小程度或血清CA125值下降程度≥50%，持续时间＞4周；⑶疾病稳定：患者化疗后可测肿瘤病灶缩小程度或血清CA125值下降程度＜50%；⑷疾病进展：肿瘤病灶增大程度≥25%，且出现卵巢转移癌或新病灶，患者血清CA125值呈持续性上升。

1.5 统计学分析 用 SPSS 19.0软件进行统计分析，计数用均数±标准差（x±s）表示，符合正态分布的资料，比较使用students，t检验；不符合正态分布的资料，比较使用非参数U检验。使用pearson或spearman相关性分析进行化疗后各指标间的相关性分析。P值＜0.05认为有统计学差异。

2 结果

2.1 化疗前后上皮性卵巢癌患者各指标的变化化疗前，EOC患者血清VEGF、CA125和LPA水平显著高于对照组 （P＜0.05）；经过4个疗程的化疗后，EOC患者血清VEGF、CA125和LPA水平显著低于治疗前 （P＜0.05）； 化疗后，EOC 患者血清VEGF、CA125和LPA水平较正常对照组相比较无统计学差异（P＞0.05）。 见表 1。

2.2 治疗效果与各指标的相关性分析 80例EOC患者经过多西他赛联合奈达铂方案化疗治疗4个疗程后，完全缓解者36例，部分缓解者32例，疾病稳定者10例，疾病进展者2例，总治疗有效率为85.0%，化疗效果越好，血清VEGF、CA125和LPA水平越低，见表2。

表1 上皮性卵巢癌患者治疗前后VEGF、CA125和LPA水平的变化（x±s）

表2 上皮性卵巢癌患者VEGF、CA125和LPA水平与化疗效果的相关性分析（x±s）

2.3 血清VEGF、CA125和LPA各指标的相关性分析 对治疗后，各生物学指标进行pearson或spearman相关性分析：VEGF与CA125呈正相关性（r=2.30，P＜0.05)，与 LPA 呈负相关性（r=－2.40，P＜0.05)；CA125 与 LPA 呈负相关性 （r=－2.34，P＜0.05)，见图 1、图 2 和图 3。

3 讨论

卵巢癌（ovarian cancer）是最致命的妇科恶性肿瘤，也是导致女性癌症死亡的第五大原因，其中，上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer，EOC）占所有卵巢癌的90%，因其早期症状不明显，通常确诊时大多数是中晚期，多伴有腹腔转移，失去了早期手术根除的机会，患者的5年生存率也由早期诊断患者的90%降至30%，其治疗也只能选择以化疗为主。虽然大多数EOC患者对化疗敏感，但因肿瘤的异质性及常规化疗方案的耐药性，患者的化疗效果也可出现较大差异[8-10]。因此，寻找敏感、特异而简便的生物标志物来进行化疗效果的评判，对于为患者选择更加具有针对性的治疗和提高患者生存率至关重要。

图1 EOC患者化疗后VEGF和CA125的相关性分析

图2 EOC患者化疗后VEGF和LPA的相关性分析

图3 EOC患者化疗后CA125和LPA的相关性分析

CA125目前常用于卵巢癌的早期筛选、围绝经期妇女盆腔肿块良恶性鉴别以及卵巢癌患者手术及化疗效果的监测[11，12]。VEGF是一种调节血管生成，特异性作用于血管内皮细胞的细胞因子，能够通过增加血管壁的通透性，促进血管内皮细胞的增殖和移行，形成新的肿瘤供血血管网，在肿瘤的发生发展和浸润转移中发挥着十分重要的作用[13]。LPA是一种在细胞间进行信号传递作用的脂质分子，能够通过上调己糖激酶Ⅱ和糖酵解的表达，促进卵巢癌细胞增殖，是监测卵巢癌的潜在标志物和治疗靶点及治疗效果评估指标[14]。

多西他赛是抗肿瘤活性高于紫杉醇的第三代紫杉烷类药物，能够通过干扰细胞的有丝分裂而发挥抗肿瘤效应。奈达铂是通过阻碍DNA的复制从而发挥抗癌机制的铂类抗癌药物，其抗瘤效果较顺铂和卡铂好，毒副作用也较二者低，甚至对顺铂耐药的EOC患者仍然可对奈达铂敏感[15]。

本研究探讨了多西他赛联合奈达铂对EOC患者化疗前后血清VEGF、CA125和LPA的变化，使用pearson或spearman相关性分析对化疗后各指标间的相关性进行了分析，结果发现：化疗前，EOC患者血清VEGF、CA125和LPA水平显著高于对照组，化疗后，EOC患者血清VEGF、CA125和LPA水平显著低于治疗前。80例患者经过4个化疗疗程后，总治疗有效率为85.0%，化疗效果越好，血清VEGF、CA125和LPA水平越低。化疗后各生物学指标进行pearson或spearman相关性分析：VEGF与CA125呈正相关性，与LPA呈负相关性；CA125与LPA呈负相关性。这表明，多西他赛联合奈达铂可显著降低EOC患者CA125、VEGF和LPA水平，两者联合化疗疗效较好，这与王婉[4]、闰洪超[16]等人的研究结果相符合，其涉及的可能机制在于多西他赛和奈达铂可以通过作用于Bcl-XL、MCL-1等多条信号途径，干扰DNA和蛋白质的代谢，从而抑制癌细胞的分裂增殖，刺激机体产生免疫反应，从而减低VEGF、CA125和LPA水平。

综上所述，多西他赛联合奈达铂可以明显降低上皮性卵巢癌患者血清VEGF、CA125和LPA水平，临床治疗效果明显，有助于延长上皮性卵巢癌患者的生存率，值得进行临床推广应用。本研究不足之处在于病例数量相对较少，未随访统计多西他赛联合奈达铂的毒副作用，以及未进行相关机制的研究。我们在后续的研究中，会继续搜集病例进行随机对照研究，随访观察和统计患者出现的毒副作用，并进行相关分子机制的研究。