静脉溶栓联合颈动脉支架置入术在急性前循环大血管串联性闭塞卒中患者机械取栓治疗中的安全性和有效性分析

白永杰 张帅 李顺 尚贤金 资文杰 段佩养 戚纪胜

急性前循环串联性闭塞是指颈内动脉颅外段重度狭窄或闭塞同时合并颅内大血管闭塞。与单纯颅内大血管闭塞相比，串联性闭塞常有较高的血栓负荷和较差的侧支循环代偿，因此预后较差。研究表明，静脉溶栓治疗串联性闭塞的预后良好率仅有17%，病死率却高达55%[1]，而血管内机械取栓已成为该类卒中患者的首选治疗方案[2-6]。鉴于串联性闭塞的手术策略较复杂，且患者的临床预后较差，部分研究将串联性闭塞卒中患者的机械取栓治疗排除在外[3，6]。但多项血管内治疗卒中试验高效再灌注评价研究(the highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES)表明，前循环串联闭塞性卒中患者行血管内机械取栓联合静脉溶栓治疗优于单纯静脉溶栓[7]。目前，对于串联性闭塞病变机械取栓的手术策略尚无统一意见[8]，争论的焦点在于是否急诊行颈内动脉颅外段支架置入术，因其可能增加症状性颅内出血的风险，尤其对于已行静脉溶栓者。因此，本研究拟分析静脉溶栓联合急诊颈内动脉颅外段支架置入术在急性前循环串联性闭塞机械取栓治疗中的安全性和有效性。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2014年1月至2018年9月来自5家高级卒中中心行机械取栓治疗的急性前循环串联性闭塞卒中患者147例，符合前循环串联性闭塞卒中的诊断标准[1]，且经影像学证实。排除资料不全或影像学图像质量不合格7例、取栓支架未能通过颅外段3例、远端病变单纯动脉溶栓2例、远端病变碎栓或抽栓7例、合并肿瘤或严重心脏疾病4例，最终124例患者纳入研究，其中包括东部战区总医院神经内科49例，陆军军医大学第二附属医院神经内科28例，皖南医学院弋矶山医院神经内科20例，河南科技大学第一附属医院神经内科14例，扬州大学附属医院神经内科13例。124例患者中，男98例，女26例；年龄23～88岁，平均(60±14)岁；术前美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分8～40分，中位评分17(12，19)分。所有患者远端闭塞均行机械取栓治疗，近端闭塞按照静脉溶栓和(或)急诊颈内动脉颅外段支架置入治疗方法分为4组，即A组46例，为无静脉溶栓且未行支架置入术；B组33例，为无静脉溶栓行支架置入术；C组28例，为静脉溶栓未行支架置入术；D组17例，为静脉溶栓且行支架置入术。本研究方案获河南科技大学第一附属医院伦理委员会批准(2018-0021)，患者或家属签署了诊疗同意书。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)NIHSS评分>5分；(3)发病前改良Rankin量表(mRS) 评分≤2分；(4)经CT血管成像和(或)DSA证实为颈内动脉颅外段重度狭窄或闭塞，并伴颈内动脉颅内段和(或)大脑中动脉串联性闭塞；(5)发病≤6 h行血管内治疗(经股动脉穿刺)；(6)术前Alberta卒中项目早期CT(Alberta stroke program early CT，ASPECT)评分≥6分。排除标准：(1)远端血管闭塞行单纯动脉溶栓或抽栓；(2)取栓支架未能通过颅外段病变而致手术失败；(3)合并严重系统性疾病、预期寿命≤6个月；(4)资料不全或影像学图像质量不合格难以进行分析。

1.3 研究方法及评价标准

记录患者基线资料、临床资料，并进行组间比较。基线资料包括年龄、性别、卒中危险因素(高血压病、高脂血症、糖尿病、心房颤动、既往短暂性脑缺血发作或卒中史、吸烟史)、良好侧支循环比例、术前NIHSS评分、ASPECT评分等；临床资料包括颅内段闭塞血管、颅外段狭窄程度、颅外段狭窄病因、手术处理方式、股动脉穿刺至再通时间、住院期间用药等。评价4组患者的安全性和临床预后，包括血管再通情况、症状性颅内出血。

参照中华医学会制定的临床疾病诊断标准，确定高血压病[9]、高脂血症[10]、糖尿病[11]、心房颤动[12]。吸烟史的定义参考文献[13]标准。症状开始至股动脉穿刺时间定义为发病至股动脉穿刺时间；穿刺至再通时间定义为股动脉穿刺至串联闭塞远端实现成功再通的时间，如果未实现成功再通，则为股动脉穿刺时间至最后一次行DSA检查的时间。

颈内动脉颅外段狭窄程度采用北美症状性颈动脉狭窄动脉内膜切除术试验(North American symptomatic carotidendarterectomy trial，NASCET)的狭窄测量法，将狭窄率≥70%定义为重度狭窄[14]。颅外段损伤分为大动脉粥样硬化性(依据动脉粥样硬化危险因素或狭窄处钙化)和血管夹层(依据DSA检查显示长节段线征或火焰征或鼠尾征或游离的内膜、夹层动脉瘤等)[15]。依据术前头部CT平扫结果行ASPECT评分[16]；依据术前头部CT平扫结果行ASPECT评分[16]；侧支循环分级参照文献[17]标准，2～4级被认为侧支循环状态良好。

1.4 治疗及手术方案

1.4.1治疗方案：参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[18]建议，对于发病在4.5 h溶栓时间窗内者，给予重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)0.9 mg/kg静脉溶栓治疗，或直接血管内治疗；对于发病4.5～6.0 h者，直接行血管内治疗。

1.4.2手术策略：符合血管内治疗的急性缺血性卒中患者，在局部麻醉或全身麻醉下行血管内治疗。根据病变的性质及颅内段的再通情况，决定颈内动脉颅外段支架置入术。对于前交通动脉未开放、颅外段动脉粥样硬化狭窄不能维持远端血供，可选择给予颅外段病变支架置入术；对于部分静脉溶栓术后患者，若考虑支架置入可能增加出血风险或颅外段狭窄由动脉夹层所致，则采用单纯球囊扩张或不处理颅外段病变，尤其前交通动脉开放，侧支循环代偿良好者；远端闭塞通过Solitaire AB支架(EV3公司，美国)取栓。

1.4.3术后用药：对于急诊行颈内动脉颅外段支架置入术者，术后即给予替罗非班，首剂8～10 ml导引导管内推注，并持续以5～6 ml/h静脉泵输注；24 h后改为口服阿司匹林肠溶片100 mg/d和氯吡格雷片75 mg/d的双抗治疗，二者重叠4 h。对于急性期未行一期支架置入术者，静脉溶栓24 h后即开始双抗治疗。

1.5 疗效及安全性评价

依据手术过程中最后一次DSA造影检查结果，采用改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI)分级来评估远端闭塞血管再通情况，将mTICI分级2b或3级定义为成功再通[17]。依据术后72 h内头部CT平扫判断颅内出血，采用海德堡标准[19]评估症状性颅内出血，具体诊断标准需满足以下任意1条且缺乏其他可解释神经功能恶化的原因：(1)与神经功能恶化前相比，NIHSS评分总分增加≥4分；(2)NIHSS评分中任何1项评分增加≥2分；(3)导致需要气管插管、去骨瓣减压、脑室引流或其他重要干预措施。主要功能结局采用90 d mRS评分评估，0～2分定义为预后良好，0～1分定义为预后极好，3～6分定义预后不良，其中6分为死亡[20]。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 基线资料比较

4组间年龄、入院血糖水平、症状开始至股动脉穿刺时间、性别、高血压病、糖尿病、心房颤动史、吸烟史、良好侧支循环、NIHSS评分、术前ASPECT评分的差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2 临床资料比较

4组间急性前循环大血管串联性闭塞卒中患者的颅内段闭塞部位、颅外段狭窄程度、颅外段狭窄病因、术中优先处理远端或近端以及股动脉穿刺至血管再通时间的差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

2.3 安全性与临床疗效

124例患者中，闭塞血管成功再通率75.8%(94例)，症状性颅内出血发生率为15.3%(19例)，90 d预后良好和预后极好率分别为48.4%(60例)和29.0%(36例)，病死率为22.6%(28例)。未行动脉支架置入术者共74例，其中13例因存在良好的侧支循环而未处理近端闭塞，61例患者近端仅行球囊扩张术。A、B、C组血管再通率分别为67.4%(31例)、75.8%(25例)、75.0%(21例)，D组患者均获得血管再通(17/17)，分别与D组进行两两比较，差异均有统计学意义(χ2=6.831，P=0.009；χ2=4.906，P=0.027；χ2=7.410，P=0.006)。A、B、C组预后极好率分别为21.7%(10例)、18.2%(6例)、35.7%(10例)，D组患者预后极好占比为10/17，分别与D组进行两两比较，A、B组与D组的差异均有统计学意义(χ2=7.878，P=0.005；χ2=8.517，P=0.004)，C组与D组的差异无统计学意义(χ2=2.288，P=0.130)。4组间症状性颅内出血发生率、预后良好比例及病死率的差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表1 前循环大血管串联性闭塞卒中患者不同治疗方法组基线资料比较

注：A组为无静脉溶栓且未行支架置入术，B组为无静脉溶栓行支架置入术，C组为静脉溶栓未行支架置入术，D组为静脉溶栓且行支架置入术；OTP为症状开始至股动脉穿刺时间，NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表，ASPECT为Alberta卒中项目早期CT评分；a为F值，b为Pearsonχ2值,c为似然比χ2值，d为Z值

表2 前循环大血管串联性闭塞卒中患者不同治疗方法组临床资料比较

注：A组为无静脉溶栓且未行支架置入术，B组为无静脉溶栓行支架置入术，C组为静脉溶栓未行支架置入术，D组为静脉溶栓且行支架置入术； PTR为股动脉穿刺至再通时间；a为Pearsonχ2值，b为似然比χ2值，c为Z值

表3 前循环大血管串联性闭塞患者不同治疗方法组安全性和有效性比较(例)

注：A组为无静脉溶栓且未行支架置入术，B组为无静脉溶栓行支架置入术，C组为静脉溶栓未行支架置入术，D组为静脉溶栓且行支架置入术；mTICI为改良脑梗死溶栓分级，mRS为改良Rankin量表；与D组比较，aP<0.05，dP>0.05；b为Pearsonχ2值，c为似然比χ2值

3 讨论

卒中后90 d mRS评分已成为预测卒中患者长期生存状态的重要指标，在开启了缺血性卒中静脉溶栓新时代的美国国立神经疾病和卒中研究所的研究中，mRS 0～1分被作为转归良好的标准[21]，而在缺血性卒中机械取栓的研究中，因大血管闭塞性卒中患者预后较差，通常以mRS 0～2分和mRS 0～1分分别作为预后良好、预后极好的标准[7]。故本研究对90 d预后分别进行了mRS 0～2分和mRS 0～1分的4组间比较。源于5大研究的HERMES荟萃分析中，对急性前循环大血管闭塞卒中患者行机械取栓治疗的随机双盲对照研究结果显示，预后良好率和预后极好率分别可达46.0%和26.9%[7]。Zi等[22]的国内多中心登记研究结果显示，急性前循环大血管闭塞行机械取栓治疗可获得84.5%的血管再通率及44.5%的90 d预后良好率。本研究124例行机械取栓治疗的急性前循环大血管串联性闭塞卒中患者中，90 d预后良好和预后极好比例分别为48.4%(60例)和29.0%(36例)，闭塞血管成功再通率75.8%(94例)，该结果与文献报道相似。因此，对急性前循环串联性闭塞卒中患者可尝试进行机械取栓治疗。

急性期支架置入后，为避免支架内血栓形成需立即给予负荷剂量的抗血小板聚集药物治疗，但其可能增加颅内出血的风险，尤其当患者在接受静脉溶栓治疗后[23-24]。Heck和Brown[25]报道了急诊颈内动脉支架置入术后患者应用抗血小板聚集药物治疗，其症状性颅内出血发生率高达22%。然而，一项早期关于急性缺血性卒中患者动脉内溶栓后行急诊支架置入术的研究提示，动脉溶栓联合急诊支架置入术安全、有效[26]。Broeg-Morvay等[27]研究表明，急诊颈内动脉支架置入术治疗串联性闭塞并未增加症状性颅内出血的比例。

Papanagiotou等[28]研究表明，与单纯颅内段机械取栓比较，在颅内段机械取栓基础上行急诊颈内动脉支架成形术联合抗血小板聚集药物治疗能明显增加血管再通率和预后良好率，但该研究并未讨论串联闭塞机械取栓过程中急诊颈内动脉支架置入联合静脉溶栓的有效性和安全性。

本研究结果显示，17例行静脉溶栓联合急性期颈内动脉颅外段支架置入术的串联性闭塞患者(D组)均获得血管再通(17/17)，预后良好占比为12/17，症状性颅内出血占比为3/17；与无静脉溶栓且未行支架置入术(A组)或无静脉溶栓行颈动脉支架置入术(B组)相比，D组能够明显提高血管再通率和预后极好率(均P<0.05)，且二者症状性颅内出血发生率和病死率的差异均无统计学意义(均P>0.05)。该结果与文献报道类似。但机械取栓联合静脉溶栓而未行支架置入术者(C组)与D组90 d预后极好率的差异无统计学意义(P>0.05)，可能与例数较少有关。

急性前循环串联性闭塞的颅外段病变通常由动脉粥样硬化或颈动脉夹层导致，部分因心源性栓塞引起，其病理生理过程多因动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成闭塞近端血管、栓子脱落等进而导致远端血管闭塞。急性期颈内动脉颅外段支架置入术治疗串联性闭塞的优势：(1)近端闭塞血管的开通有利于导引导管通过，方便远端闭塞部位的支架取栓；(2)近端闭塞血管的开通有利于远端的血流灌注。但为避免支架内再次血栓形成，需立即强化抗血小板聚集药物治疗，这与目前静脉溶栓24 h后开始抗血小板聚集药物治疗的指南推荐相悖，并且可能延迟远端血管开通的时间。

本组患者中行颈内动脉颅外段支架置入术者(B组和D组)股动脉穿刺至再通的中位时间分别为101(77，147) min和120(58，185) min，超过了专家共识要求的60 min内应使70%患者达到血管再通的技术标准[29]。本研究中，未行颈内动脉颅外段支架者共74例(A组和C组)，其中13例因良好的侧支循环而未处理近端闭塞，61例患者近端仅行球囊扩张术，但其血管开通率、预后极好率较D组有下降的趋势，可能由于闭塞近端单纯球囊扩张更容易形成新的血栓及近端栓子向远端逃逸导致远端侧支血管的再栓塞，而近端支架置入后则可覆盖不稳定斑块并减少斑块脱落的风险[30]。

综上所述，在急性前循环大血管串联性闭塞卒中患者的血管内取栓治疗中，机械取栓基础上静脉溶栓联合急性期颈内动脉颅外段支架置入术具有较好的血管再通率和预后极好率，与其他治疗方案的症状性颅内出血发生率及90 d病死率的差异均无统计学意义(均P>0.05)。因此，机械取栓基础上静脉溶栓联合急诊颈内动脉颅外段支架置入术是安全和有效的。鉴于本研究回顾性研究队列的性质和较少的样本量，本研究结果尚需进一步行多中心、随机对照研究验证。