药械组合产品属性界定常见问题的思考

田佳鑫 ，许耘，杨晓冬，张家振，王永清，付小兵3，樊瑜波

1 北京航空航天大学生物与医学工程学院，北京市，100083

2 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

3 解放军总医院附属第一医院，北京市，100048

0 引言

从国际和国内情况来看，药械组合产品申报日益增多。由于药械结合产品的多样性和复杂性，申报注册中存在的问题也日益凸显。本文对药械组合产品属性界定情况进行介绍，汇总2009年—2018年产品界定结果，并分析产品属性界定中的常见问题，以期为相关产品的研发和生产单位提供参考借鉴。

1 药械组合产品属性界定情况简介

目前，根据国家药品监督管理局（以下简称“国家局”）2009年11月发布的《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（2009年第16号）[1]，拟申报注册的药械组合产品，如该类产品尚未在中国获准上市，申请人应当在申报注册前，向国家局行政事项受理服务和投诉举报中心（以下简称“受理中心”）申请产品属性界定。受理中心收到申请人的属性界定申请后，组织相关单位进行界定，并将界定结果以书面通知的方式告知申请人。

2016年，国家局将原有操作程序中由受理中心牵头，函询药品化妆品注册管理司、医疗器械注册管理司和药品审评中心（以下简称“药审中心”）、医疗器械技术审评中心（以下简称“器审中心”）四方意见（含受理中心），若各方意见存在分歧，受理中心组织各方召开产品属性界定会议投票决定产品属性的界定机制，简化为受理中心牵头，函询药审中心和器审中心，当两个审评中心意见不一致时，直接进入专家会议决定的流程。药械组合产品属性界定程序的改进，减少了中间环节，缩短了出具界定结果所需的时间周期，提高了界定的效率。

在我国，药械组合产品系指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的产品。产品属性的界定是依据药械组合产品的定义和产品的主要作用方式，来进行判定的，并以不造成药品、医疗器械管理交叉为基本原则。

以药品作用为主的药械组合产品，申报药品注册，由药审中心牵头审评；以医疗器械作用为主的药械组合产品（以下简称“含药器械”），申报医疗器械注册，由器审中心牵头审评。需要联合审评的药械组合产品，注册申报资料中相应部分由牵头审评中心转交协作审评中心同步进行审评。鉴于药品和医疗器械在质量体系、检测、申报要求和上市后监管等各方面存在较大差异，为减轻申请人负担，鼓励申请人在该类产品研发早期阶段进行沟通咨询和产品属性界定，避免出现后期的注册路径和申报资料准备的不合规。

2 药械组合产品属性界定结果汇总

《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》中，已明确“带药物涂层的支架、带抗菌涂层的导管、含药避孕套、含药节育环等产品，按医疗器械进行注册管理，含抗菌、消炎药品的创口贴、中药外用贴敷类产品等按药品进行注册管理”。但由于药械组合产品的形式多样，不同国家或地区对组合产品的定义和监管模式不一致，以及部分产品本身的主要作用方式尚不明确或存在争议等原因，导致某些产品在不同国家或地区的监管方式存在差异，每年仍有相当数量的产品申请进行属性界定。

目前，常见申请属性界定的产品包括含药品涂层或药品浸渍或与药品结合的器械、预填充药品给药装置/系统、预填充生物制品给药装置/系统、生物制品涂层或结合生物制品的器械、外用液体或凝胶产品等。

国家局为提高药械组合产品界定结果的透明度，引导申请人合理申报，从2017年起截至2018年8月22日，已发布8次药械组合产品属性界定结果的公告，公布了自2009年建立药械组合产品界定机制以来的历次产品属性界定结果。

截止到2018年8月22日，国家局累计完成产品属性界定138个，其中被界定为药械组合产品的76个，占总量的55.1%，非药械组合产品的62个，占总量的44.9%。被界定为药械组合产品的76个产品中，以药品作用为主的药械组合产品38个；以医疗器械作用为主的药械组合产品38个，各占总量的50%。表1中是2009年—2018年，国家局的药械组合产品界定结果情况汇总。

3 药械组合产品属性界定资料中的常见问题分析

国家局器审中心联合药审中心、中国食品药品检定研究院和受理中心等多家单位共同承担了“药械组合产品有关管理政策研究”课题，明确提出了药械组合产品属性界定申请资料清单，在多次对外交流培训中进行宣讲，但申请人提交的属性界定申报资料中仍存在以下几个常见问题。

3.1 提交的产品基本信息是否完整

建议申请人在属性界定申请资料中明确产品的基本信息。对于首次进口的药械组合产品，建议明确产品是否获出口国（地区）批准上市，申请资料中建议明确产品的组成及各组件（分）的用途、产品示意图等，拟采用的产品使用说明书及标签；对于组合产品中的药品部分，建议明确药品的名称、供应商、是否具有在我国注册或生产国（地区）批准上市的证明文件，在组合产品中使用时与其作为药品单独上市时在预期用途/适应证、接触途径、剂量、禁忌症等方面存在的差异等；对于组合产品中的器械部分，建议明确器械的结构组成，若单独已作为医疗器械上市，建议提交上市证明文件，以及在组合产品中使用时与其作为医疗器械单独上市时在预期用途/适用范围、性能要求等方面存在的差异等。

3.2 产品及其国内外同类或类似产品的监管方式是否发生改变

随着科学的发展和认知的进步，某些产品监管模式发生改变，亦有监管机构对主要作用方式尚不明确或存在争议的产品采取了指定原则，使得其在不同国家或地区的监管模式可能存在差异。

如纤维蛋白胶类产品，在我国2006年9月以前根据纤维蛋白胶类产品的原料来源不同，分别按照药品和医疗器械管理，审批标准与监管模式存在较大差异，国家局为保证该类产品的安全有效，理顺关系，2006年9月发布了《关于规范纤维蛋白胶类产品监督管理有关事宜的公告》（国食药监办[2006]523号）[2]，纤维蛋白胶类产品均按照药品注册管理。2009年12月《关于医用透明质酸钠产品管理类别的公告》（2009年第81号）[3]根据不同临床用途（适应症），将用于治疗关节炎、干眼症、皮肤溃疡等具有确定的药理作用的透明质酸钠（玻璃酸钠）产品，按照药品管理；用于辅助眼科手术产品、外科手术防粘连产品、填充增加组织容积等的透明质酸钠，按照医疗器械管理。

表1 2009年-2018年药械组合产品界定结果汇总（单位：个）Tab.1 Summary of the attribution definition results of combination products in 2009—2018

而美国FDA、欧盟也出现过多次产品监管模式发生改变的情况，如美国FDA从2003年6月30日起，将部分治疗用生物制品从生物制品评价和研究中心（Center for Biological Evaluation and Research，CBER）转归药品评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）负责[4]；2017年12月，欧盟委员会发布的1.18版医疗器械边界产品分类手册（Manual on Borderline and Classification in the Community Regulatory Framework for Medical Devices，Version 1.18）[5]中指出，预防尿路感染用的甘露糖于2015年曾在欧洲作为IIa类医疗器械上市，但经研究，甘露糖预防尿路感染是通过药理学作用而不是物理屏障作用，故应为药品，而不认为是医疗器械。

3.3 药械组合产品的立题依据是否充足

建议申请人在研发早期充分考虑药械组合产品的立题依据。以含药器械为例，在医疗器械中的添加使用药物等活性成分，建议论证添加活性成分的立题依据是否合理，不鼓励在器械上盲目添加活性成分。例如，在医疗器械中添加抗菌成分，带来收益的同时也存在风险，抗菌成分可随器械直接与局部组织接触，突破人体的血药屏障，改变抗菌成分原有暴露途径，建议研发时考虑所用抗菌成分是否有相应的临床使用史和耐药性等问题，同时需考虑其是否能实现预期的局部抑菌效果。

含药器械的研发、生产企业多为医疗器械科研机构或制造企业，常缺乏药学相关专业的技术人员，在开发药械组合产品时应更为慎重。

3.4 产品作用机理及主要作用方式是否有支持资料

建议申请人在属性界定申请资料中提交支持资料论证产品的作用机理及主要作用方式。部分申请人在申请资料中提出产品中所含成分不具有活性，但未能提交充分的支持资料予以证明所述观点。《国家食品药品监督管理局办公室关于开展贴敷类医疗器械注册专项检查的通知》（食药监办械﹝2013﹞34号）明确规定，“对仅含有化学成分、中药材（或天然植物）及其提取物等的贴敷类产品，所含成分无论药典是否收载，都必须说明并验证添加此类成分的预期目的和作用机理。如所含成分发挥药理学、免疫学或者代谢作用的，或者不能证明不发挥药理学、免疫学或者代谢作用的，则不应按医疗器械进行注册管理”。

3.5 是否明确产品中药品部分和器械部分的组合方式，及产品的使用方法或步骤

建议申请人在属性界定申请资料中明确产品中药品部分和器械部分的组合方式，以及产品的使用方法或使用步骤，以便判断产品是否符合药械组合产品的定义。例如，申请人申请界定的含抗凝剂血液成分分离器械符合其原产国组合产品定义，按组合产品管理，但根据说明书中的产品使用方法，该产品中抗凝剂由药品公司生产和供应，是个单独的灭菌包装，与血液成分分离器械打包放在一个套装内，在使用时用注射器抽取抗凝剂预充至分离器械。上述情形不符合我国药械组合产品的定义，因此该产品界定结果为不属于药械组合产品，应分别申报。

4 展望

随着科学技术的发展，更多创新型组合产品不断刷新现有药械组合产品的概念。比如数字化药物[6]、组织工程医疗产品、药械“融合”产品等新型组合产品纷纷涌现，美国FDA在2017年11月批准的全球首个数字化药物，由含传感器的智能口服药丸、智能贴片、智能设备App、基于Web的数据面板4部分组成。

面对创新型组合产品涌现的大趋势，监管部门对于药械组合产品的监管理念和技术审评要求也在不断完善，紧密跟踪国际组合产品发展前沿及监管经验，以备在创新型组合产品研发成熟度不断提高的情况下，能够科学引导、合理监管。