糖尿病合并桥本甲状腺炎患者临床特征及甲状腺自身免疫对胰岛功能的影响

方媛 张媛媛 元沙沙 于彩果 张宝玉 杨龙艳

[摘要] 目的 探讨2型糖尿病合并桥本甲状腺炎患者的临床特征以及甲状腺自身免疫狀态对2型糖尿病胰岛功能的影响。 方法 采用回顾性病例对照研究，选取2015年8月～2016年12月于首都医科大学附属北京潞河医院内分泌科住院的2型糖尿病患者758例，收集性别、年龄等一般资料及甲功、生化、胰岛功能等相关指标。根据桥本甲状腺炎相关抗体A-TPO、A-TG水平将患者分为2型糖尿病合并桥本甲状腺炎组和单纯2型糖尿病组，比较两组间临床特点差异。进一步将患者分为C肽水平低组及C肽水平高组，通过单因素分析找出可能影响C肽水平的因素，并通过多因素Logistic回归分析验证桥本甲状腺炎为胰岛功能差的独立危险因素。 结果 2型糖尿病合并桥本甲状腺炎组227例，单纯2型糖尿病组531例。与单纯2型糖尿病组比较，2型糖尿病合并桥本甲状腺炎组舒张压升高，腰臀比降低，C肽2 h水平降低，血肌酐降低，差异有统计学意义（P < 0.05）;C肽0 h和尿酸水平降低，女性比例升高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。单因素分析显示：年龄、糖尿病病程、体重指数、腰围、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、肌酐、尿酸、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、冠心病、桥本甲状腺炎均为影响C肽水平的混杂因素（P < 0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示：桥本甲状腺炎是2型糖尿病患者胰岛功能差的独立危险因素（OR = 1.887，95% CI：1.256～2.835，P = 0.002），同时糖尿病病程、HbA1c、FPG、HDL-C也是其独立危险因素。 结论 2型糖尿病合并桥本甲状腺炎相比于单纯2型糖尿病患者胰岛功能差，且桥本甲状腺炎是2型糖尿病患者胰岛功能差的独立危险因素。

[关键词] 桥本甲状腺炎;2型糖尿病;胰岛功能;自身免疫抗体

[中图分类号] R581.2;R581.7          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）02（c）-0049-05

[Abstract] Objective To investigate the clinical features of patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） combined with hashimoto thyroiditis and the effects of thyroid autoimmune status on islet function in T2DM. Methods A retrospective case-control study was conducted on 758 patients with type 2 diabetes admitted to the Department of Endocrinology， Beijing Luhe Hospital Affiliated to Capital Medical University from August 2015 to December 2016. General data such as gender and age， as well as related indicators such as thyroid function， biochemistry and islet function， were collected. Patients were divided into type 2 diabetes mellitus combined with hashimoto thyroiditis group and type 2 diabetes mellitus group according to the levels of antibody A-TPO， A-TG associated with hashimoto thyroiditis， and the differences in clinical characteristics between the two groups were compared. The patients were further divided into the group with low C-peptide level and the group with high C-peptide level. Univariate analysis was performed to identify the factors that might affect the C-peptide level， and multivariate Logistic regression analysis was performed to verify that hashimoto thyroiditis was an independent risk factor for islet dysfunction. Results There were 227 patients with type 2 diabetes mellitus combined with hashimoto thyroiditis and 531 patients with type 2 diabetes mellitus only. Compared with the simple type 2 diabetes group， the diastolic blood pressure increased， the waist-hip ratio decreased， the level of C-peptide 2 h decreased， and the serum creatinine decreased in the type 2 diabetes mellitus combined with hashimoto thyroiditis group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. C peptide 0 h and uric acid levels decreased， and the proportion of women increased， the difference was highly statistically significant （P < 0.01）. Univariate analysis showed that age， diabetes course， body mass index， waist circumference， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， fasting blood glucose （FPG）， creatinine， uric acid， triglyceride， low-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， coronary heart disease， and hashibon thyroiditis were confactors affecting C-peptide level （P < 0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that hashimoto thyroiditis was an independent risk factor for islet dysfunction in type 2 diabetes patients （OR = 1.887， 95%CI， 1.256-2.835， P = 0.002）， and the course of diabetes， HbA1c， FPG and HDL-C were also independent risk factors. Conclusion Compared with patients with type 2 diabetes mellitus combined with hashimoto thyroiditis， patients with type 2 diabetes mellitus have poor islet function， and hashimoto thyroiditis is an independent risk factor for poor islet function in patients with type 2 diabetes mellitus.

[Key words] Hashimoto thyroiditis; Type2 diabetes mellitus; Islet function; Autoimmune antibody

2型糖尿病（T2DM）是一种因胰岛素绝对或相对缺乏而导致糖代谢紊乱的一类疾病。桥本甲状腺炎（HT）是一种典型的器官特异性自身免疫性疾病，1912年由日本学者Hakaru Hashimoto[1]第一次报道。国外报道甲功异常疾病的患病率在糖尿病人群中为12.5%～51.6%，是其他人群的2～3倍[2]。T2DM发生自身免疫性甲状腺疾病的机制可能与机体长期高血糖状态、胰岛素分泌相对不足以及炎性因子水平升高相关[3]。目前关于T2DM合并HT的临床特点研究还不够深入，有关HT对T2DM患者胰岛功能的影响还有争议。因此，本研究旨在讨论T2DM合并HT的临床特点以及甲状腺自身免疫状态对糖尿病胰岛功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年8月～2016年12月于首都医科大学附属北京潞河医院内分泌科因T2DM住院治疗的患者758例，15～86岁平均（56.9±13.8）岁，其中男412例，占总患者数的54.4%，女346例，占总患者数的45.6%。纳入标准：①诊断为2型糖尿病且病情稳定;②年龄≥15岁;③患者临床资料完整。排除标准：①合并严重疾病，如恶性肿瘤、严重心肝肾功能损害、精神疾患等;②处于各种疾病的急性期;③有明显影响血糖的疾病。

1.2 研究方法及观察指标

回顾性收集相关资料：年龄（岁）、性别、身高、体重、腰围、臀围、心率、血压、糖尿病病程（年）、是否合并高血压、是否合并冠心病、甲功、体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、C肽（C-P）、肌酐（Scr）、尿酸（UA）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高敏CRP、尿微量白蛋白/肌酐。抗甲状腺球蛋白抗体（A-TG）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（A-TPO）采用直接化学发光法测定。

1.3 分组

根据患者甲状腺自身抗体水平，分为T2DM合并HT组及单纯T2DM组。正常参考值：甲状腺球蛋白抗体（A-TG）<115 U/mL，甲状腺过氧化物酶抗体（A-TPO）<34 U/mL。A-TG或A-TPO中至少有一项超过参考值即定义为T2DM合并HT组，否则为单纯T2DM组。其中T2DM合并HT组227例，单纯T2DM组531例。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，正态分布计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料采用百分率表示，组间比较采用卡方检验，混杂因素的校正采用Logistic回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义，以P < 0.01为差异有高度统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM合并HT组与单纯T2DM组各项指标比较

与单纯T2DM组比较，T2DM合并HT组女性比例更高，舒张压更高，WHR更低，差异有统计学意义（P < 0.05）。T2DM合并HT组C肽0 h水平更低，差异有高度统计学意义（P < 0.01），C肽2 h水平更低，差异有统计学意义（P < 0.05）。同时发现，T2DM合并HT组肌酐更低，差异有统计学意义（P < 0.05），尿酸更低，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表1。

2.2 T2DM合并HT组与单纯T2DM组微血管并发症及大血管并发症比较

T2DM合并HT组与单纯T2DM组比较，微血管并发症糖尿病肾病患病率及大血管并发症冠心病患病率差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 C肽水平低的Logistic回归分析结果

根据患者C肽0 h（0.945 ng/mL），C肽2 h（2.58 ng/mL）的中位數分组，C肽水平高组：C肽0 h≥ 0.945 ng/mL且C肽2 h≥2.58 ng/mL，C肽水平低组：C肽0 h<0.945 ng/mL和/或C肽2 h<2.58 ng/mL。首先通过单因素分析找出影响C肽水平的混杂因素，年龄、糖尿病病程、BMI、腰围、WHR、HbA1c、FPG、血肌酐、血尿酸、三酰甘油、HDL、冠心病患病率、桥本病患病率均作为逻辑回归纳入的因素。

多因素Logistic回归分析显示：合并桥本甲状腺炎是T2DM患者胰岛功能差的独立危险因素，同时糖尿病病程、HbA1c、FPG、HDL-C也是其独立危险因素。

3 讨论

DM与HT是常见的内分泌疾病，两者关系密切。T1DM与HT有着相同的发病机制，两者均为T淋巴细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病[4]。据报道，在不同国家患有T1DM的儿童中甲状腺抗体阳性率差异很大，最高达50%，且受年龄、性别、种族的影响[5]。而T2DM的发病机制涉及天然免疫的激活，细胞因子作为免疫反应的中介者和调节者，在胰岛β细胞损伤中起重要作用[6]，推测HT作为一种器官特异性自身免疫性疾病，可能在T2DM的发生发展以及胰岛功能损伤中发挥一定作用。在患有T1DM和T2DM的儿童和青少年中，首次检查即出现明显的甲状腺功能障碍，因此应该在初诊时即检测抗β细胞和甲状腺的抗体[7]。有研究[8]表明，合并甲状腺功能异常可使糖尿病血糖、血脂更难控制，促进糖尿病慢性并发症的发生发展。本研究中应用甲状腺自身抗体A-TG和A-TPO来定义HT。血清甲状腺自身抗体的存在是HT的充足证据，因为在对没有甲状腺疾病史的人尸检时发现甲状腺自身抗体与甲状腺淋巴细胞浸润密切相关[9]。

本研究表明，T2DM合并HT组相比与单纯T2DM组女性比例更高。既往研究[10]证明HT在女性中的患病率至少比男性高10倍，这可能是由于体内瘦素水平的差异以及识别病原体相关分子模式（PAMP′s）和损伤相关分子的受体所致的潜在炎症状态所致。也有报道[11-12]认为这可能是由于在X染色体失活的情况下，来自失活的X染色体的自身抗原不足以允许免疫耐受。

同時，我们发现T2DM合并HT组相较于单纯T2DM组舒张压水平更高。Marvisi等[13]研究表明，HT可能导致体内血管收缩物质（血清素、内皮素1和tromboxane）的代谢减少或受损，增强儿茶酚胺敏感性，推测可能是T2DM合并HT组舒张压升高的原因。本研究中T2DM合并HT组相较于单纯T2DM组WHR降低，考虑可能是由于两组间性别比例差异所致。

本研究比较了T2DM合并HT组和单纯T2DM组间的胰岛功能，其中T2DM合并HT组C肽0 h水平明显降低，提示合并HT时基础胰岛功能较差，同时该组C肽2 h水平降低，提示合并HT可能导致胰岛细胞的储备功能降低。近年来的研究[14]表明，自身免疫性甲状腺疾病常与T1DM同时出现，提示甲状腺功能紊乱可能与糖尿病的病理过程有关。禹亚丽[15]对新确诊的糖尿病随访12个月，发现在确诊12个月时，甲状腺功能异常组胰岛功能显著降低。另有研究将104例成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者分为甲状腺自身免疫正常组和异常组，发现甲状腺自身免疫异常组相比于正常组C肽水平显著性降低[16]，这与本研究结果一致。迟丹丹[17]通过对126例HT合并DM和252例单纯DM的患者比较，发现合并HT组餐后胰岛功能好于非HT对照组，而两组间空腹胰岛素及C肽水平无显著性差异，提示目前HT对T2DM患者胰岛功能的影响仍有争议，需要我们扩大样本量，严格控制入选标准进一步研究。

为进一步排除混杂因素，验证HT是否为C肽水平低的危险因素，本研究将单因素分析中可能影响胰岛功能的因素均纳入Logistic回归分析中，最终发现HT是T2DM患者C肽水平低的独立危险因素。同时HDL-C、HbA1c、糖尿病病程、FPG均是T2DM C肽水平低的独立危险因素。

既往研究[18-20]表明，T2DM也是一种炎症性疾病，其发病过程中也存在自身免疫的作用。王瑞青[21]通过对糖尿病大鼠甲状腺组织研究发现，糖尿病大鼠可能通过晚期糖基化终未产物受体（RAGE）表达增加导致甲状腺超微结构损伤。推测合并HT可能通过自身免疫作用加重T2DM病人的胰岛功能的损害。

本研究还发现合并HT时T2DM患者肌酐及尿酸水平均较单纯T2DM组下降。迟丹丹[17]对2型糖尿病合并与不合并HT的研究也同样发现合并HT组肌酐水平显著性下降，与本研究结果一致。而本研究中T2DM合并HT组尿酸水平更低，推测可能由于肌酐水平低，肾脏排泄尿酸能力更好。本研究中T2DM合并HT组与单纯T2DM组糖尿病肾病及冠心病患病率差异无统计学意义，提示是否合并HT对T2DM微血管及大血管并发症无明显影响。

本研究纳入的样本均经过严格筛选，且样本量（n = 758）较大，临床数据可靠，数据分析过程经过严格把关。本研究中胰岛功能的评估采用的是标准馒头餐试验，包括空腹C肽、馒头餐后1 h-C肽，2 h-C肽，3h-C肽，对基础胰岛素的水平、第一时相分泌及高峰均有良好的评估作用。而既往类似的研究则多用胰岛素水平，或仅包括基础C肽水平。郭玉珊等[22]研究发现，葡萄糖负荷能加重餐后胰岛素抵抗相关因素的指标变化，评估胰岛功能时选用馒头餐负荷并以血清C肽作为判断指标相对准确。同时研究中的临床资料内容全面，通过Logistic回归分析可保证相关混杂因素得到校正，使结果可靠。研究的不足之处：①本研究为回顾性分析，因果关系不强，仅能提示现象，需进一步前瞻性研究及动物机制研究验证;②临床资料中未包括甲状腺超声以及甲状腺病理资料，需进一步完善研究设计;③临床资料中未包括胰岛细胞相关抗体的检测，在后续研究中应将相关指标纳入。

本研究单因素分析发现T2DM合并HT相比于单纯T2DM胰岛功能差，通过对相关因素Logistic回归分析发现HT是胰岛功能差的独立危险因素。

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（收稿日期：2018-11-10  本文编辑：封   华）