颈动脉血管重建与冠状动脉旁路移植术同期进行的可行性和有效性Meta分析

王园园，耿雪，呼海娟，柳磊，李召彬，张朝霞

冠心病与颈动脉狭窄属于同源性疾病，严重程度有相关性[1]。据统计，需要血管重建的冠心病患者中12%合并颈动脉狭窄；需要行颈动脉内膜剥脱术（CEA）的颈动脉狭窄患者中合并冠心病者高达28%[2]。研究表明，对于那些患有严重颅外段颈动脉狭窄的患者，无论有无临床症状，CEA和颈动脉支架置入术（CAS）的治疗效果都明显优于内科治疗[3-4]。动脉粥样硬化导致的血管病变是一种严重的全球性的危害健康的疾病，早期诊断和有效的治疗是预防不良事件发生的关键[5]。冠状动脉旁路移植术（CABG）同期行颈动脉血管重建是否会增加术后早期脑卒中及心血管事件的风险，学术界尚无定论。本文回顾并收集相关文献数据，Meta分析同期手术和分阶段手术及单纯CABG术后早期（术后30 d）脑卒中、死亡和心肌梗死的发生率。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

研究对象为冠状动脉造影明确符合行CABG适应证，且经多普勒超声或颈动脉造影检查明确存在单侧或者双侧颈动脉狭窄的患者。试验均为以回顾性研究为主的随机对照试验。试验组为同期行CABG+CEA/CAS患者，对照组为分阶段行CABG+CEA/CAS患者或单纯行CABG患者（冠心病合并无症状的单侧颈动脉狭窄患者一般单纯行CABG）。试验组与对照组患者的基本情况相匹配。目的为对比早期（术后30 d）脑卒中、死亡、心肌梗死等终点事件发生率。

1.2 检索策略

以“冠状动脉旁路移植术、颈动脉狭窄、颈动脉内膜剥脱术、颈动脉支架置入术、carotid endarterectomy coroary bypass grafting、carotid artery stenting、carotid artery stenosis”为检索关键词，检索从1990年1月至2018年4月的相关资料，包括检索MEDLINE、EMBASE数据库、中国知网、Corchrane图书馆及二次资源，语种不限。

1.3 资料提取和质量评价

2名独立的评价员选择试验，独立录入试验相关数据。主要内容包括：（1）一般资料：纳入研究的标题、第一作者、期刊名称、发表出版时间、语言、样本量等；（2）研究特征：观察对象、研究方法、干预措施及质量控制；（3）结果指示：对比同期手术和分阶段手术早期（术后30 d）脑卒中和心血管终点事件发生率。若不一致时，通过评价员间相互讨论解决，如仍有不同意见则咨询第3位评价人。纳入研究的方法学质量评估按照国际标准[6]进行，包括随机分配的方法、随机方案的隐藏、盲法以及报告退出病例等。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供RevMan 5.0软件进行所有统计分析。计数资料，使用比值比（OR）为结果分析的统计量。重视各研究对象间可能存在的异质性，异质性检验水准0.05，若存在异质性则进行异质性分析，若各研究的结果是同质性的，则采用固定效应模型合并分析；若各研究结果不同质，则采用随机效应模型，并进行敏感性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入资料的特点

检索出文献756篇，经阅读题目和摘要，排除重复及不符合纳入标准的文献710篇，可能符合标准的文献有46篇；进一步阅读全文，剔除不符合纳入标准的文献，最终纳入25篇文献[7-31]，共117 669例患者。其中同期行CABG+CEA/CAS的患者60 905例；分阶段手术的患者15 927例，单纯行CABG的患者40 837例。各纳入文献的基本资料见表1。

2.2 各研究方法学的质量评价结果

纳入的25项临床试验均采用随机对照的方法，未采用盲法。纳入的试验均将两组的基线情况进行了对比，结果两组的基线情况匹配。所有试验均采用意向性分析原则。

表1 25篇纳入文献的基本资料（例）

2.3 Meta分析结果（图 1～6）

对 比CABG+CEA/CAS分 阶 段 手 术，CABG+CEA/CAS同期手术后脑卒中发生率显著 增 加（OR=1.52，95%CI：1.30～1.79，I2=28%，P＜0.00001），死亡率差异无统计学意义（OR=1.13，95%CI：0.73～1.76，I2=0%，P=0.59）， 心 肌 梗 死 发生 率 降 低（OR=0.12，95%CI：0.06～0.26]，I2=32%，P＜0.00001）。

对比单纯行CABG，CABG+CEA/CAS同期手术后脑卒中发生率（OR=1.51，95%CI：0.77～2.96，I2=0%，P=0.23）和心肌梗死发生率（OR=0.73，95%CI：0.40～1.33，I2=9%，P=0.3）差异无统计学意义，但死亡率显著增加（OR=3.23，95%CI：1.44～7.24，I2=0%，P=0.005）。

2.4 敏感度分析

通过固定效应模型分析和随机效应模型分析比较的方法进行敏感度分析，固定效应模型和随机效应模型的结果相近似，表明本研究Meta分析的结果具有较好的稳定性。在进行风险评估时，对于权重大的研究予以剔除。

2.5 按照颈动脉血管重建方式不同进一步Meta分析结果

对比CEA+CABG分阶段手术，CEA+CABG同期手术后脑卒中发生率显著增加（OR=1.51，95%CI：1.25～1.81，I2=18%，P＜0.0001），心肌梗死发生率降低（OR=0.13，95%CI：0.05～0.37，I2=32%，P=0.0001），死亡率差异无统计学意义（OR=1.26，95%CI：0.72～2.19，I2=9%，P=0.41），与大数据统计结果一致。

对比CAS+CABG分阶段手术，CAS+CABG同期手术脑卒中风险增加（OR=1.62，95%CI：1.10～2.40，I2=0%，P=0.01）， 死 亡 风 险 无 差 异（OR=0.89，95%CI：0.46～1.73，I2=0%，P=0.74），与大数据统计结果一致。

图1 CABG+CEA/CAS同期手术与分阶段手术后早期脑卒中发生率分析结果

图2 CABG+CEA/CAS同期手术与分阶段手术后早期死亡率分析结果

图4 CABG+CEA/CAS同期手术与单纯CABG后早期脑卒中发生率分析结果

图5 CABG+CEA/CAS同期手术与单纯CABG后早期心肌梗死发生率分析结果

图6 CABG+CEA/CAS同期手术与单纯CABG后早期死亡发生率分析结果

3 讨论

动脉粥样硬化作为一种全身性疾病，已成为心脑血管疾病的首要病因，既可以发生在冠状动脉导致急慢性心肌缺血，又可以发生在颈动脉引起脑卒中。颅内动脉粥样硬化是预测CABG后脑卒中的独立预测因子，预防围术期脑卒中是减少术后致残、致死的关键[32]。

冠心病可行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和（或）CABG；颈动脉狭窄可行CEA/CAS；两病共存时，就会出现血管重建术同期或分阶段性的治疗组合，对其中任一疾病进行治疗时，有可能引发另一疾病的并发症，常见的并发症包括脑卒中、死亡、心肌梗死，特别是脑卒中的致残、致死率极高，后果严重。临床对合并颈动脉狭窄患者行CABG常见处理有同期或分阶段行颈动脉血管重建，对于无症状的单侧颈动脉狭窄可单纯行CABG，这就要求临床医生需要在明了不同术式特点的基础上选择合理治疗方案，达到血管重建的同时，将并发症发生率降到最低。

颈动脉狭窄会增加CABG围术期脑卒中风险[32]，术前颈动脉超声筛查有助于降低围术期脑卒中相关死亡率[33]。本研究结果提示同期手术降低了心肌梗死的早期发生率，却增加了脑卒中风险；分阶段手术指颈动脉狭窄处理后再行CABG，可减少脑卒中发生；两者早期死亡率并无明显差异。这一研究结果与以往部分研究认为同期手术较分阶段手术不增加脑卒中风险且减少住院费用结局不同。

CEA和CAS都是经典的颈动脉狭窄治疗手段，尽管研究认为合并冠心病患者行CEA增加了心肌梗死的风险，但在接受CEA的患者中，术后30 d内发生脑卒中、死亡或心肌梗死的风险要比接受CAS的患者小[3]。以此理论为基础则，对于那些适合CABG的患者来说，CEA仍然是优先选择，其治疗的连续性较好。分析可能的原因，CEA+CABG同期手术与分期手术比较可一次性完成手术操作，减少了二次麻醉的风险，同时降低费用，且没有了二次麻醉手术间隔期内发生心脑血管事件的问题，手术完全顺利的情况下也能显著缩短住院时间，达到各方面降低医疗费用的效果。然而，同期手术操作时间会大大延长，手术操作复杂，对麻醉质量要求更高，且麻醉时间同样延长，患者要同时经受得起两个手术过程及可能发生的并发症，对高龄体弱或基础病变多的患者可能打击更大。分阶段手术中，先行CABG会显著增加脑卒中风险，专家共识[1，34]认为，即使是先行CEA后行CABG ，多适合于左心室射血分数良好且冠状动脉病变稳定的患者，CEA最好在局部麻醉下进行，以尽量减少CEA诱发心脏事件的可能性。CEA后等待CABG 的间期也不宜过长，否则有增加心肌梗死及心原性猝死的可能性，这将抵消提前CEA的临床获益。早在2000年发表的回顾性荟萃分析结果就显示，拟行CABG患者提前行CEA与同期行CEA及不行CEA相比，可显著降低脑卒中发生率，但死亡率差异并无统计学意义，脑卒中和死亡的复合终点三组差异无统计学意义[35]，这一荟萃分析结果与本研究结果具有一致性。之后Naylor等[36]系统回顾了1972年至2002 年发表的97篇文献，共8 972 例患者，荟萃分析了术后早期（术后30 d）的临床结果，结果发现同期CEA+CABG 组和分阶段手术组（提前CEA 组）总的早期死亡、脑卒中和心肌梗死终点差异无统计学意义。这些结果同样也认为同期手术是可行的，但与分阶段手术相比并不能进一步降低脑卒中发生率，一定程度上并不优于分阶段手术。

随着杂交技术的出现，CAS联合CABG被认为是一种可行的治疗。2017年美国的一项跨度9年的大规模研究纳入了22 501例颈动脉血管重建联合CABG 的患者，其中15 402例（68.4%） 接受了同期CEA+CABG，6 297例（28.0%） 接受了分阶段的CEA+CABG，802例（3.6%） 进行了分阶段的CAS+CABG。最终，分阶段的CAS+CABG患者死亡率较另外两组显著降低，脑卒中风险略高[32]。尽管如此，仍然有研究者认为分阶段CAS+CABG的抗血小板治疗连续性差，需要考虑CABG前停用抗血小板药物3～7 d，增加了脑卒中风险；目前也有不停用阿司匹林进行CABG，出血风险会显著增加；同期手术就避免了两次手术间隔期间的抗血小板药物矛盾治疗这一缺陷，但同样增加了手术的操作时间和复杂程度[37]。国人的一项研究发现，停用阿司匹林后行单纯的体外循环下CABG，通过提高体外循环灌注流量，可以明显改善病变较重一侧脑血流平均血流速率，从而可能预防术后神经系统并发症的发生[38]。我国一项关于杂交技术治疗冠心病合并严重颈动脉狭窄的临床疗效及安全性研究中，入选同期或分期实施CAS和CABG的患者274例，依据手术方式分为同期手术组（n=35）和分期手术组（n=239），结果显示，与同期手术组相比，分期手术组患者的搭桥血管数量、颈动脉支架置入枚数以及肾动脉支架置入枚数显著增加，而呼吸机辅助时间显著减少，随访期间仅1例患者发生脑卒中而死亡，两组患者围术期不良事件发生率差异无统计学意义[39]。本研究中关于CAS+CABG的同期和分阶段手术分析结果同样认为两者之间死亡率无差异，而分阶段手术的脑卒中发生率略低。杂交技术作为新的技术，具有创伤小、操作简便等优点，新型支架的诞生、合理的抗血小板治疗和有效的手术止血能促进该技术的进一步发展和广泛应用。

荟萃分析中同期手术与单纯的CABG相比较，结果与以往的研究一致，无症状性颈动脉狭窄患者行单纯的CABG并不增加围术期脑卒中风险[40-41]。选择单纯CABG的患者，往往不伴有脑缺血症状，仅仅单侧颈动脉狭窄或双侧狭窄程度较轻，对心脏手术过程中的低血压过程耐受程度较好。而同期手术患者往往颈动脉狭窄程度重，伴有或不伴有脑缺血症状，具有CEA或CAS的适应证，手术时间更长，操作更加复杂，早期心脑血管事件发生率较单纯CABG更高。

综上所述，目前同期手术治疗是可行的，但在早期脑卒中发生率上并未发现降低趋势，有待更细致的亚组分析结果。本研究作为荟萃分析，未对年龄、性别、颈动脉狭窄程度及心功能等影响观察结果的危险因素进行调整，不能体现治疗的个体化效果，随着术前严格的筛查、手术技术的进步，同期手术的安全性和有效性有待进一步研究证实。