曲安奈德局部注射治疗食管癌(早期)ESD术后食管狭窄的临床研究

刘冉冉,程克纪,胡馨月

食管癌为常见肿瘤，病死率居恶性肿瘤第6位。目前食管癌手术切除率已达74%～95%，5年存活率约为30%[1]。随着临床碘染色和窄带成像等内镜技术的发展，采取内镜治疗的早期食管癌患者越来越多。内镜黏膜下剥离术(Endoscopic submucosal dissection，ESD)对早期食管癌的整体切除率可达90%以上，但术后易出现食管狭窄等并发症，引起患者进食困难，术后生活质量受到严重影响[2]。有报道称[3]，环周ESD切除后，狭窄发生率达80%。探条扩张方式曾被用于食管狭窄的治疗，但无法有效缓解食管狭窄进程。研究认为[4]，探条扩张联合黏膜下激素注射可有效缓解早期食管癌患者ESD后的食管狭窄，但目前国内相关研究还较为缺乏。本研究以102例食管癌ESD术后良性狭窄的患者为例，观察曲安奈德局部注射治疗早期食管癌ESD术后食管狭窄的作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2015年3月至2017年2月收治的102例食管癌ESD术后良性狭窄的患者，研究获医院伦理委员会批准。采用随机数表法分为观察组与对照组，各51例。观察组男29例，女22例；年龄35～68岁，平均(55.65±7.01)岁；狭窄部位：上部10例、中部25例、下部16例；吞咽困难症状持续时间5～14 d，平均(8.86±2.01)d。对照组男26例，女25例；年龄32～66岁，平均(56.21±5.88)岁；狭窄部位：上部9例、中部27例、下部15例；吞咽困难症状持续时间4～12 d，平均(8.37±1.98)d。两组患者基线资料的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：①经病理确诊为早期食管癌；②采取ESD手术治疗且切除范围在2/3～近环周；③术后1个月内首次出现狭窄症状；④内镜下活检证实为纤维性狭窄；⑤影像学检查及内镜下局部活检排除癌变；⑥患者对研究知情并签署知情同意书。排除标准：①合并心肺等重要器官功能障碍者；②合并凝血异常者；③未能完成随访者；④同时参与其他临床实验者。

1.2 方法

两组均术前空腹>8 h，清空胃肠，肌肉注射安定(浙江医药股份有限公司，批号：140222)及消旋山莨菪碱片(江苏天士力帝益药业有限公司生产，批号：051101)各10 mg，术前20 min口含利多卡因凝胶(浙江台州康宁制药有限公司，批号：000207)10 mL。患者取左侧卧位，X线监视下借助导丝(0.889 mm)引导将胃镜(Olympus，型号EVIS200)送至狭窄部位，测量其距门齿的距离。沿活检钳通道将导丝(带弹簧头)越过狭窄部位送至胃腔5～10 cm，固定保留导丝，退镜。利用导丝引导依次放入5 mm、7 mm、9 mm、11 mm、12.8 mm和15 mm的探条(Savary锥形硅胶探条)进行扩张，每次探条的滞留时间为60～90 s。再次置入内镜观察扩张情况，扩张直径1.5 cm左右。扩张过程中密切观察扩张部位是否存在出血、食管破裂、黏膜撕裂等情况，必要时给予药物治疗。观察组在扩张后在胃镜直视下立即行黏膜下注射，将注射针通过活检孔道插入食管狭窄撕裂处，在0、3、6、9点钟方向各注射1 mL醋酸曲安奈德(昆明积大制药股份有限公司，批号：200507)，若狭窄段总长度>3 cm则分2段间隔3 cm注射，每段均按四点注射方向注射。术后监测生命体征，禁食1 d，24 h后恢复流质饮食，予质子泵抑制剂治疗4周。

1.3 观察指标

1.3.1 Stooler分级[5]

分别于术前及术后4周采用Stooler分级评估两组患者的吞咽困难症状，分级标准：正常进食，为0级；能进软食，为1级；能进半流食，为2级；仅能进流质饮食，为3级；无法进食，为4级。比较两组治疗前后的Stooler分级情况。

1.3.2 临床疗效

术后4周根据扩张后狭窄口直径增加及患者自觉症状的改善对疗效进行评价[6]：扩张后管腔直径>1.5 cm，Stooler分级为1级或下降至少2个等级，为显效；扩张后直径增加至0.8～1.5 cm，Stooler分级为2级或下降至少1个等级，为有效；管腔直径<0.8 cm，Stooler分级无变化，为无效。总有效率=(显效+有效)/n×100%。

1.3.3 术后并发症

观察两组患者术后4周的疼痛、发热、感染、皮下气肿、呕血便血、吻合口糜烂情况。比较两组术后并发症总发生率。

1.3.4 随访结果

自手术当日起，术后每2周进行一次电话随访，随访6个月，两组患者进展为Stooler3级(仅能进流食)的时间、随访期间再次扩张治疗的次数及扩张间隔时间。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 Stooler分级

两组术前的吞咽困难症状Stooler分级未见统计学意义(Z=0.680，P=0.712>0.05)；术后4周对照组的局部活检病理可见较多瘢痕胶原纤维形成，观察组肉芽组织及瘢痕纤维增生不明显。两组术后4周的Stooler分级均呈下降趋势，且Stooler分级未见统计学意义(Z=1.759，P=0.414,P>0.05)。

2.2 临床疗效

术后4周复查结果显示，观察组显效30例、有效18例，无效3例，总有效率为94.12%(48/51)。对照组显效25例、有效20例，无效6例，总有效率88.24%(45/51)，差异无统计学意义(连续校正2=0.488，P=0.295,P>0.05)。

2.3 术后并发症

两组术后均未见穿孔等严重并发症，以出血、感染、吻合口糜烂、胸痛、发热为主。其中4例黏膜轻微渗血患者均未予以特殊治疗后自行停止；6例感染患者均表现为4周后的复查时吻合口活检组织染色可见霉菌菌团，予以抗生素药物治疗；6例术后2 d左右出现轻微胸痛，另外有6例吻合口糜烂。2例轻微发热患者均未予特殊处理后自行缓解。观察组与对照组术后并发症发生率分别为25.49%(13/51)和21.57%(11/51)，差异无统计学意义(2=0.218，P=0.641,P>0.05)。

图1 2组术前Stooler分级的例数分布

图2 2组术后4周Stooler分级的例数分布

图3 2组治疗效果的例数分布

图4 2组术后不同并发症的例数比较

2.4 随访结果

两组随访期间各有1例患者因转院治疗而失访，另对照组有1例不明原因失访。两组随访6个月期间所有患者均最终进展为Stooler3级。观察组进展为Stooler3级的时间、扩张间隔时间均显著长于对照组，随访期间再次扩张治疗次数显著少于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组术后随访结果的比较±s)

3 讨论

早期食管癌患者采取手术治疗后的5年生存率较高，内镜技术的发展使患者手术痛苦也大幅减轻[7]。但有证据显示[8]，ESD后大块黏膜损伤会引发术后狭窄，导致患者术后需二次手术进行食管扩张，经济负担相应增加。胃镜下探条扩张治疗利用沙氏扩张器扩张吻合口狭窄段，机械性撕裂瘢痕组织，从而缓解狭窄[9]。本研究中，观察组与对照组均采取经胃镜下探条扩张治疗食管狭窄，获得较高总有效率，分别达94.12%与88.24%，证实胃镜下探条扩张治疗是防治早期食管癌术后食管狭窄的有效手段，与上述结论相符。

动物实验发现[10]，电灼伤动物食管后，局部狭窄出现明显增生，伴广泛肉芽组织增生及纤维化，8周时食管狭窄达0.6 cm，伴白色瘢痕形成。这一结果证实，扩张后8周左右是吻合口瘢痕纤维增生高峰期，此时瘢痕挛缩狭窄，可使吻合口再次发生不同程度狭窄。本研究中，2组术后4周的Stooler分级相当，考虑与此时瘢痕增生情况并不严重，曲安奈德局部注射对瘢痕增生所能发挥的治疗作用有限有关。观察组随访期间进展为Stooler 3级的时间为(20.32±3.54)周，长于对照组，扩张间隔时间也相对更长，证实曲安奈德局部注射可有效延长狭窄进展与再发时间，减少再治疗次数，这一结果说明食管狭窄经治疗后的瘢痕增生主要在4周以后，结合上述动物实验，推测在术后4～8周。术后食管狭窄多与损伤所致深层溃疡、炎症诱发的胶原纤维形成等有关[11]。有研究显示[12-13]，扩张术后吻合口黏膜损伤的愈合需经过炎症期、增生期、塑性期等过程，造成纤维增生，瘢痕挛缩狭窄，使吻合口再次发生不同程度狭窄。曲安奈德为糖皮质激素，可通过抑制炎症因子及诱导抗炎因子的途径有效抗炎，从而抑制胶原形成与细胞的迁移和转化，减轻ESD后纤维形成，最终缓解早期食管癌ESD术后食管狭窄[14-15]。观察组患者于探条扩张治疗后立即局部注射曲安奈德，即是在增生高峰期前进行了瘢痕干预，持续抑制炎症反应与瘢痕组织纤维增生，减少胶原组织合成，抑制肉芽及瘢痕纤维增生[16-17]，使患者扩张治疗后的进展为Stooler 3级的时间明显延长，随访期间扩张间隔时间延长，再次治疗次数减少。邵亮[18]等的研究称，糖皮质激素的应用只能延缓狭窄形成，但无法阻止狭窄形成，与本研究结论在一定程度上保持一致，但本研究缺乏更长时间的随访，未能对比2组最终狭窄形成发生率，有待进一步验证。

有研究称[19-20]，曲安奈德的应用可能增加患者伤口延迟愈合、吻合口糜烂等并发症。本研究中两组患者术后4周的并发症总发生率分别为25.49%和21.57%，未见明显差异，提示局部注射曲安奈德是安全且有益的。另外，本研究还体会到：①食管狭窄的病程越长，吻合口周围结缔纤维组织越厚，易引发粘连、包裹等问题而不利于扩张治疗。狭窄形成早期，治疗越及时，效果越好。②探条扩张操作要动作轻柔，耐心操作，扩张器型号由小到大；③应使扩张器缓慢通过吻合口狭窄处，留置5 min左右最佳，充分利用扩张治疗的持续效应；④探条扩张的效果并非100%成功，部分患者需多次扩张才有长期疗效，应做好患者心理建设工作以增强其治疗信心。本研究对曲安奈德的使用剂量及频率并未做深入探讨，且随访时间不长，为不足之处，需进一步延长随访时间做后续观察。

综上所述，内镜下探条扩张联合局部注射曲安奈德治疗早期食管癌ESD术后食管狭窄可从瘢痕形成过程进行干预，有效抑制瘢痕组织纤维增生及胶原合成，延缓及减少瘢痕形成，减少再狭窄及再治疗，安全有效，值得推广。