超声对痛风诊断价值的系统性评价

刘娟，朱文斌，向斌，胡喆

(湖北省武汉市第四医院，武汉 430033)

痛风是一种以高尿酸血症和尿酸盐(MSU)结晶沉积为特征，主要导致发作性痛风、痛风性关节炎和痛风石形成的炎症性疾病[1]。准确的诊断对痛风的合理治疗至关重要，但痛风和其他类型关节炎之间的鉴别诊断可能具有一定挑战性。诊断痛风金标准是滑液吸出物的在偏光显微镜下显示出的负双折射针形MSU晶体[2]，但是对于关节液少的患者，滑液吸出可能在技术上具有一定难度，且滑液吸出技术的可操作性不高[3]。此外，人群中高达25%的患者不能通过滑液吸出尿酸晶体[4]。在临床实践中，由于超声波具有低剂量辐射、低成本特性以及便携性，其可能逐渐取代传统侵入性检查，更多地被应用于痛风诊断与评估。透明MSU晶体在软骨的关节面上沉淀而形成强回声亮带，与强回声骨质皮质平行而形成强回声“双轨征”，在超声图像上可见明亮MSU沉积物[5]。美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿联盟(EULAR)也将双轨征标志作为痛风特征性表现之一[6]。基于超声检查在痛风诊断中的争议，本研究将运用诊断准确性Meta分析来系统性评价超声对痛风的诊断效能。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：研究类型为超声鉴别诊断痛风诊断性研究(包括病例对照研究、队列研究和横断面研究)；研究对象为疑似痛风病变患者[7]；超声诊断依据为双轨征与痛风石，其中双轨征与痛风石的定义均依据OMERACT[8]，金标准为临床标准诊断方法或关节内抽取物证实；Meta分析根据PRISMA指南[9]进行；结局指标包括灵敏度、特异度、阳性似然比(PLR)、阴性似然比(NLR)、诊断比值比(DOR)、综合受试者工作特征(SROC)及曲线下面积(AUC)。所有研究语言限定为英文。排除标准：文摘及会议论文；资料、数据不全或重复发表的文献。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed与EMbase数据库，搜集超声对痛风诊断性试验，检索时限均从建库至2017年10月13日。采用主题词与自由词相结合方式，并对所纳入文献的参考文献进行二次筛选。英文检索词采用Gout、Hypeluricemia、Uric acid、Trioxopurine、Ultrasonography、Ultrasound、Echography、Ultrasound Imaging、Medical Sonography、Ultrasonic、Ultrasonic Diagnoses来进行系统性检索。

1.3 文献筛选与资料提取 由两位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则交由第三位研究者协助判断，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时，首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。资料提取的主要内容包括：①纳入研究的基本信息，包括文题、作者、发表年限、国家、年龄、样本量、病程、诊断标准、研究设计等；②研究对象的基线特征和结局指标，包括真阳性值(TP)、真阴性值(TN)、假阳性值(FP)、假阴性值(FN)等。③采用诊断准确性研究2(QUADAS-2)的质量评估来评估每项研究的质量[10]。

1.4 统计学方法 采用Meta-Disc软件进行Meta分析[11]。首先通过ROC平面图，观察图形是否呈“肩臂状”，以判断是否存在阈值效应。如存在阈值效应，则数据合并仅拟合SROC曲线并计算AUC；若无阈值效应，则进一步判断是否存在非阈值效应所致异质性[12]，并采用固定效应模型(无异质性时)或随机效应模型(有异质性时)进行合并分析，计算合并的灵敏度、特异度、PLR、NLR、DOR，绘制SROC曲线，并计算AUC。按照样本量、研究设计、诊断标准及超声诊断依据进行亚组分析。采用漏斗图进行定性检测，同时，采用Egger线性回归[13]来进行定量检测。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入研究基本特征 初检出相关文献2 179篇，剔重568篇，阅读标题和摘要1 611篇，初筛排除1 477篇。纳入全文筛选134篇，排除123篇文献，其中人群不符39篇、诊断不符54篇、结局数据无法获取13篇、摘要或会议报道17篇，最终11项研究符合纳入排除标准，共有918例痛风患者(痛风组)和788例对照者(对照组)[14～24]。纳入研究中，2项研究使用ACR标准诊断痛风，9项研究采用MSU沉积标准；9项前瞻性研究，2项回顾性研究。纳入研究基本特征见表1。所有纳入研究的诊断准确性的质量评估良好。

表1 纳入研究基本特征

注：G为痛风组，C为对照组，NA为无法获取，Sen为灵敏度，Spe为特异度。

2.2 超声诊断痛风准确性 纳入7项研究[15,19～24]，对其进行阈值效应检验，结果显示：rs=0.24，P=0.57，B(1)=0.17，P=0.52，该诊断方法不存在阙值效应。总体上，超声诊断痛风的灵敏度和特异度分别为0.653(95%CI：0.616～0.688)和0.920(95%CI：0.896～0.940)，PLR、NLR和DOR分别为7.20(4.40,11.79)、0.31(0.19,0.49)、39.39(15.86,97.80)，以SROC曲线的形式显示了AUC为0.94，Q*指数为0.87，显示出良好的诊断准确性。超声诊断痛风亚组分析结果见表2。

2.3 发表偏倚 漏斗图显示对称，表明不存在发表偏倚；同时，采用定量Egger回归检验发表偏倚，结果未见发表偏倚[Bias=1.618(-1.938～5.174),P=0.295]存在。

3 讨论

该研究就超声诊断痛风的准确性做了Meta分析汇总。基于7项涵盖超声整体研究(包括918例痛风患者和788例对照者)Meta分析显示，超声总体准确性较高，特异度较灵敏度更具诊断价值。结果显示超声特异度高，灵敏度适中。当同时考虑灵敏度和特异度时，超声的AUC为0.94，表明其诊断超声性能良好。为了确保小样本对整体结果稳定性的影响，在样本量超过100例亚组中，超声的AUC为0.95，这也进一步验证了其诊断超声性能良好的结果较稳定；而在不同研究设计与诊断标准的亚组中，也未见与整体结果存在差异。

痛风临床首发症状与基本表现类型为痛风性关节炎[1]，痛风性关节炎主要是由血液中的尿酸盐结

表2 超声诊断痛风亚组分析结果

注：G为痛风组，C为对照组，SE为标准误，NA为无法获取。

晶引发，尿酸盐结晶随着血液循环到全身各处，其中大部分尿酸结晶会被重新溶解，但部分尿酸结晶会在关节、软骨、韧带、滑囊、腱鞘、皮下组织等部位沉积进而形成痛风结节，从而出现红、肿、发热、痛等炎症反应。由于痛风性关节炎的发病机制[2]是由MSU沉积引起的，其表现在超声上通常具有一定的特异征象，其中，双轨征与痛风石最为典型，且因MSU沉积部位不同，其表现也不同。MSU沉积于关节软骨表面，可使软骨表面超声波回声增强，这恰与软骨下方骨性关节面的强回声共同形成“双轨征”，其表现为连续或断续且不受声波影响。当MSU沉积于关节腔积液、增生的滑膜、肌腱及软组织等时，表现为对应部位的强回声点，呈云雾状[25,26]，即“暴雪征”。若高尿酸血症得不到有效治疗，MSU持续在上述部位沉积，则会形成痛风石。痛风石超声表现为不均质强回声团块，后方多伴有声影。

准确诊断对痛风合理化治疗至关重要，但痛风和其他类型关节炎之间的鉴别诊断仍具一定挑战性。诊断痛风的金标准[27]为滑液吸出物的显微分析，在偏光显微镜下显示出的负双折射针形MSU晶体。对于关节液少的患者，滑液吸出可能在技术上具有难度，且滑液吸出技术可操作性不强[27,28]，此外，人群中高达25%患者无法通过滑液吸出检查出尿酸晶体[4]。由于存在上述局限性，滑液吸出检查仅应用于小部分痛风患者当中，且诊断结果往往需要依赖于联合高尿酸血症诊断与临床和放射学检查结果。金标准方法也存在一定缺陷，如关节吸出物内MSU晶体为不可视，因此其假阴性率高，该方法可能会对诊断痛风产生一定误差偏倚。因此，建立一种无创可靠的痛风诊断方法是必要的。

2015年，ACR与EULAR国际组织已将双轨征作为超声诊断痛风的特征性标志[6]。然而，对于远侧与近侧指间小关节处，其呈现双重轮廓的灵敏度仍然无法预知，且超声回声不佳可导致其灵敏度较低。对于小关节的诊断，通常采用检测顶部堆积物来完成；同时，OMERACT小组建议采用多个超声标志联合诊断，如双轨征标志[8]联合痛风石等。本研究显示：超声痛风石标志灵敏度较双轨征灵敏度稍低，但特异度较高。

本研究存在以下几个局限性：首先，该Meta分析研究间也出现一定异质性，如纳入人群及差异、对照组差异、患疾病持续时间及受累关节病因等有所不同，可能导致结果偏差。针对上述可能异质性的来源，本研究也通过采用亚组分析及随机效应模型来进行相应处理。其次，纳入研究所含疾病等级及痛风程度差异，也可能影响结果，如超声对于晚期痛风患者的诊断准确性可能不尽相同，因此，需要进一步检查疾病或诊断准确性的变化。第三，与单个研究相比，本研究通过Meta分析结果提供更佳准确诊断结果，增加统计效能，但纳入研究样本量较少，且个体研究样本量存在一定差距(46～824例)，因此，个别小样本的研究，可能影响结果。

综上所述，超声可为痛风诊断提供较高的准确性，是痛风无创性诊断重要工具之一，但考虑到本研究的局限性，结果仍需多中心、大样本临床研究来证实。