脾切除联合食管胃底曲张静脉断流术后应用华法林对门静脉血栓的防治作用

赵晓飞，林栋栋，李宁，臧运金，郭庆良，武聚山

门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）形成的概念是由Beeckman Delatour[1]在1895年首先提出，是指门静脉、脾静脉、肠系膜上静脉或肝内门静脉分支内的血栓形成。PVT被认为是脾切除联合断流术后潜在的致命性并发症,其发生率为6.3%～37.9%[2-4]。研究表明，高凝状态、血流速度降低、内皮细胞损伤以及肝硬化相关并发症可导致PVT的产生，但这些结论仍有争议[5-10]。不完全的PVT导致广泛的肝门静脉侧支血流受阻，进而发展为门静脉海绵样变性（cavernous transformation of the portal vein，CTPV），而完全PVT可增加上消化道出血、顽固性腹水、便血、肠梗阻、甚至肠道缺血性坏死的风险，也可以使肝功能恶化，甚至出现肝昏迷或肝衰竭[11，12]，而术前已经存在的门静脉血栓在行脾切除联合断流术后则导致手术风险增大，目前尚无系统性关于此类患者术后抗凝治疗方案的报道。本研究回顾性分析了我院48例脾切除联合断流术治疗患者的临床资料，旨在探讨应用华法林控制PVT的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年4月～2015年9月首都医科大学附属北京佑安医院普外科中心收治的术前存在门静脉系统血栓患者48例，男性34例，女性14例；年龄为37～69岁，平均年龄为51.2±1.6岁。其中乙型肝炎肝硬化32例，丙型肝炎肝硬化7例，酒精性肝硬化5例，不明原因的肝硬化3例,血吸虫病性肝硬化1例。Child-Pugh评分A级26例，B级22例。术前均存在门静脉系统血栓并有上消化道出血史，术前1周内行腹部彩色多普勒超声检查证实门静脉系统存在实性回声或门静脉系统血流减少或消失[13]，同时完善腹部增强CT检查，排除肝脏或其他部位肿瘤导致癌栓的可能。根据超声和腹部增强CT检查结果明确血栓部位，确定血栓是否超过血管直径的1/2或完全阻塞血管，并应用Yerdel分级[14]法进行门静脉系统血栓分级，即I级：小于门静脉管腔50%，局限，未向肠系膜上静脉延伸；II级：门静脉阻塞程度在50%～100%，有或没有向肠系膜上静脉延伸；Ⅲ级：门静脉和近端肠系膜上静脉完全阻塞，而远端肠系膜上静脉尚通畅；Ⅳ级：门静脉、近端和远端肠系膜上静脉完全阻塞。排除标准：Child-Pugh C级、合并肝癌或其他恶性肿瘤、Budd-Chiari综合征、血液系统疾病、冠心病和其他需要长期服用抗凝药物的患者。根据患者服用华法林时间长短，将患者分成分为短期组（1个月）和长期组（6个月），两组一般资料比较，无显著性差异（P＞0.05，表 1），具有可比性。

1.2 手术方法 均行脾切除联合断流术，全身麻醉，采用左上腹”L”型切口，入腹后经胃网膜右静脉插管，经腋中线水平测量自由门静脉压（free portal vein pressure，FPP），即切脾前门静脉压力。离断胃结肠韧带，于胰腺上缘分离并结扎脾动脉主干，离断脾周韧带，分别结扎并离断脾蒂血管，切除脾脏。在游离过程中，同时离断胃短静脉和左膈下静脉，再次经胃网膜右静脉插管，测定FPP，即为切脾后门静脉压力。分离胃小弯，打开小网膜囊，充分暴露胃小弯处贲门右侧，逐一离断胃后静脉、胃冠状静脉胃支、食管支、高位食管支和异位高位食管支,游离食道约 6～8 cm。最后，再次经胃网膜右静脉插管，测定FPP，即为断流后压力。在脾窝放置引流管，缝合切口，结束手术。术后常规给予预防感染、护肝、营养支持、输液等治疗。

表1 两组术前一般资料（n±s）比较

表1 两组术前一般资料（n±s）比较

短期（n=25） 长期（n=23）年龄（岁） 50.7±7.3 52.0±7.9男/女 17/8 17/6 HBV 18 14 HCV 3 4 ALC 2 3不明原因 1 2血吸虫病 1 0 Child-Pugh评分（A/B） 15/10 11/12 Yerdel分级（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ） 25/0/0/0 23/0/0/0

1.3 术后抗凝方案 术后48～72 h起，给予低分子肝素0.3 ml/12 h，皮下注射，连续3～5 d，同时口服华法林1.25～2.5 mg/24 h，维持INR在1.25～1.5之间。部分患者术后应用华法林1个月，为短期应用组，和长期应用组，口服华法林6个月。当血小板计数＞100×109/L时，加用阿司匹林肠溶片100 mg/d口服；当血小板计数＞300×109/L时，加用噻氯匹定0.25 g/d口服，抗血小板凝聚，直至血小板计数降至正常水平，则停用噻氯匹定或阿司匹林。对经过上述预防治疗仍发生PVT进展患者，给予尿激酶20万U·30 min-1，再给予维持量3～5万U·h-1，持续静脉泵入，应用3～5 d。停用尿激酶后，继续上述抗凝治疗。

1.4 随访与检查 术后2 w内，每周常规行2次彩色多普勒超声检查。当PVT在原有基础上长度增加或内径增大者，称为PVT进展；当PVT在原有基础上，出现门静脉系统其他位置血栓，或者Yerdel分级增加，则称为PVT显著进展。术后2 w～3 m，每2 w复查血常规、INR和门静脉血流超声；术后3 m～6 m，每月复查1次，以后每3 m复查，两组患者均随访2年。

1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0软件行统计学分析，计量资料以（±s）表示，采用独立样本 t检验，计数资料采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组PVT进展情况比较 在本组48例患者中，术后PVT进展20例（41.7%），其中短期应用华法林组14例（56.0%），长期应用华法林组6例（26.1%），长期应用组PVT进展率显著低于短期组，两组间有显著统计学差异（P=0.045，图1、图2）。PVT显著进展11例（22.9%），其中短期应用华法林组9例(36.0%)，长期应用华法林组2例（8.7%），长期应用组PVT显著进展率显著低于短期组，两组间有显著统计学差异（P=0.039）。在11例PVT显著进展患者中，仅有2例由YerdelⅠ级进展为Ⅱ级，其余9例均为门静脉系统其他部位出现血栓。

图1 腹部CT表现 箭头所示为门静脉右前支血栓

图2 腹部CT表现 为门静脉右前支血栓较术前进展

2.2 术后再出血情况 再出血2例，在短期和长期应用华法林组各1例，分别为术后16个月和18个月，均在停用华法林以后，临床表现为黑便，经过内科止血治疗后出血停止。

2.3 两组远期预后情况 在随访过程中，两组患者预后情况见表2。短期应用华法林组死亡1例，死亡原因为肝细胞癌。长期应用华法林组PVT再通1例，该患者术前门静脉主干血栓Yerdel分级为Ⅰ级，在脾切除联合断流术后2周出现脾静脉附壁血栓，术后6个月门静脉主干血栓无改变，而脾静脉附壁血栓消失。

表2 两组术后2年随访资料（%）比较

3 讨论

脾切除联合断流术是治疗门静脉高压上消化道出血的重要手段之一[15]，而PVT是其术后严重并发症。目前认为，脾切除联合断流术后PVT发生的原因主要有以下几个方面的因素：（3）血流动力学的变化：有研究表明血流速度与PVT存在重要关系，血流速度减慢，甚至出现反向血流；（3）血小板因素：脾切除后，血液中血小板数量增加，血栓形成概率加大。通常认为，血小板增多是脾切除术后PVT发生率增高的主要原因。也有文献报道术后血小板数量的增多并非是PVT形成的相关因素，血小板功能状态或是血栓形成的主要原因；（3）手术因素：血管内膜损伤、胶原纤维暴露、凝血系统激活等促进了血栓的形成[16]。

对于PVT的处理，临床上最常用的治疗策略主要为抗凝药物的使用。使用抗凝治疗后能使60%以上患者的血栓获得再通或阻止其进展[17-20]。华法林是临床常用的抗凝药物，通过控制凝血酶原时间国际标准化比值（international normalized ratio，INR）来调整华法林的剂量。对于术前无PVT患者，在脾切除联合断流术后门静脉血栓发生率差别很大，为6.3%～37.9%，而对于术前存在门静脉血栓患者脾切除联合断流术后PVT变化、抗凝方案和预后情况尚未见报道。此类患者术后PVT进展的可能性更大，风险也更高。

本组资料表明，与短期应用华法林比，长期应用华法林能够有效抑制门静脉血栓进展，即26.1%对 56.0%（P=0.045）。不但如此，长期应用可以降低PVT显著进展的比例，为8.7%对36.0%（P=0.039），表明术后长期应用华法林能够有效抑制PVT的进展，与国内其它中心报道的采用以华法林为主的抗凝方案能够有效预防门静脉系统血栓形成[15]一致。

应用华法林具有较好的安全性。研究认为在肝硬化患者使用华法林进行抗凝治疗并不会发生严重的出血，尤其是不会增加食道静脉曲张破裂出血的风险。我科采用脾切除联合断流术后在随访过程中出现2例上消化道出血，但出血时间均不在华法林服用期间，表明服用华法林并不会增加治疗期间出血的的风险。我们还有趣地发现，1例Yerdel分级Ⅰ级门静脉主干血栓患者在服用华法林6个月后，门静脉主干血栓无改变，而脾静脉附壁血栓消失。长期与短期应用华法林组间再出血率、肝癌发生率、病死率和门静脉血栓再通率无显著性差异。

本组均为YerdelⅠ级门静脉血栓患者，在脾切除联合断流术后门静脉血栓进展比例达到41.7%，相比术前无门静脉血栓患者脾切除联合断流术后门静脉血栓发生率6.3%～37.9%[2-4]比，显然较高，血栓显著进展为22.9%。然而，在显著进展的11例患者中，仅有2例Yerdel分级由Ⅰ级进展为Ⅱ级，其余虽然门静脉血栓进展，但仍为Ⅰ级，在治疗过程中均未出现由门静脉血栓导致的肝损害、缺血性肠坏死等严重并发症。