依达拉奉联合疏血通治疗急性脑梗死的Meta分析

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急性脑梗死是临床上常见的脑血管疾病之一，约占脑卒中的70%[1]，其发病率高、致死率高、复发率高，并可引起严重中枢神经系统损害，极大危害人们的生命健康[2]。针对该疾病目前主要采用溶栓、抗凝、改善微循环、保护脑组织、恢复缺血区域血供、控制并发症等治疗方法，但治疗效果不理想[1]。依达拉奉是一种氧自由基清除剂，通过抑制脂质过氧化的发生和调控凋亡基因的表达，从而减少脑细胞、神经细胞的氧化损伤，抑制脑水肿和脑梗死的发生发展，起到保护大脑的作用[3]。疏血通是一种以水蛭和地龙为主要成分提炼制成的中药制剂，具有抗凝、抗炎、溶栓等作用[4]。目前，临床上已广泛使用依达拉奉联合疏血通治疗急性脑梗死，但对其治疗效果及安全性缺乏系统评价。本研究基于随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)系统评价依达拉奉联合疏血通治疗急性脑梗死的疗效及安全性，以期为临床治疗的选择提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 两名研究者分别独立对以下数据库进行检索：中国知网数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库、PubMed、EmBase、Cochrone图书馆，检索时间限为从数据库建立到2017年8月9日。中文检索策略：①“依达拉奉”or“必存”；②“疏血通”；③“脑梗死”or“脑梗塞”or“脑卒中”or“脑中风”。英文检索策略：①“edaravone”；②“Shuxuetong”；③“cerebral infarction”or“brain infarction”or“brain stroke”or“cerebral apoplexy”。此外，对已纳入文献的参考文献进行手动筛查。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：关于依达拉奉联合疏血通治疗急性脑梗死的文章；RCT；来源于中国科学引文数据库期刊、中文核心期刊、中文科技核心期刊的文章；所有中文、英文形式发表的研究。排除标准：重复发表文章；综述、个案报道、评论等；因数据缺失或不完整不能供提取分析的文章。若有多篇文章数据来源于同一项研究，数据较完整的一篇文章纳入本研究。根据制定的纳入和排除标准，基于PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses)的流程图对检索到的文献进行筛查。

1.3 数据提取 由两名研究者对文献进行检索筛查及数据提取。若两名研究者存在分歧，通过进一步讨论形式以达成一致。提取内容包括第一作者、发表年份、样本量、年龄、干预措施、疗程、测量指标、不良反应的发生。

1.4 质量评价 纳入文献的质量评价采用Cochrone手册推荐的RCT的评估方法，共包括以下7项内容：①随机方法是否正确；②分配方案是否隐藏；③研究者及参与者是否实施盲法；④结果评估是否实施盲法；⑤结果数据是否完整；⑥是否存在选择性报道；⑦是否存在其他偏倚。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.2(Cochrone Library，UK)软件进行统计学分析。对于连续性变量采用标准均方差(standard mean difference，SMD)及95%置信区间(95%CI)作为评价指标。对于二分类变量采用风险比(risk ratio，RR)及95%CI作为评价指标。采用Z检验评价合并效应量的统计学意义。采用Q检验和I2评价各项研究的异质性，若P≤0.01，I2≥50%，说明异质性较大，采用随机效应模型分析；若P>0.01，I2<50%，采用固定效应模型分析。绘制漏斗图并分析可能存在的发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 截至2017年8月9日，通过电子检索中国知网数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、PubMed、EmBase、Cochrone图书馆及手动检索纳入的参考文献，共检索到相关文献652篇。首先排除重复文献364篇，通过阅读题目和摘要排除无关文献109篇，进而阅读全文排除非RCT的文献74篇，非英文或非来源于中国科学引文数据库期刊、中文核心期刊、中文科技核心期刊的文献87篇，最后纳入18篇文献[5-22]。贝筝等[6]、张伟等[10]、杨荣芳[15]对以下3组均进行研究：依达拉奉+疏血通+常规治疗组、疏血通+常规治疗组、依达拉奉+常规治疗组，因此分别以疏血通+常规治疗和依达拉奉+常规治疗为对照组，以依达拉奉+疏血通+常规治疗为治疗组进行分析，共21项研究纳入本次Mate分析。20项研究报道总有效率，19项研究报道痊愈率，12项研究报道神经功能缺损评分；5项研究报道日常生活能力评分。详见表1。

2.2 纳入研究的质量评价 根据Cochrone手册推荐的RCT评估方法，纳入的18篇文献[5-22]，3篇文献[6，14-15]提及具体的随机方法，无文章对分配隐藏方案进行描述，2篇文献[20，22]采用盲法，1篇文献[22]对结果评估实施盲法，18篇[5-22]报道完整的数据，15篇[5-8，10-18，20-21]存在选择性的报道，18篇文献[5-22]对于其他偏倚因素进行描述。纳入文章质量评价详见图1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 共20项研究报道总有效率，研究间异质性较小(P=0.90，I2=0%)，采用固定效应模型分析，结果显示：依达拉奉联合疏血通组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.20，95%CI(1.16，1.25)，P<0.000 01]。详见图2。

2.3.2 痊愈率 共19项研究报道痊愈率，研究间异质性较小(P=0.98，I2=0%)，采用固定效应模型分析，结果显示：依达拉奉联合疏血通组痊愈率明显高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.57，95%CI(1.37，1.81)，P<0.000 01]。详见图3。

2.3.3 神经功能缺损评分 共12项研究报道神经功能缺损NIHSS评分，研究间存在异质性(P=0.002，I2=62%)，采用随机效应模型分析，结果显示：依达拉奉联合疏血通组NIHSS评分明显低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.94，95%CI(-1.16，-0.73)，P<0.000 01]。详见图4。

2.3.4 日常生活能力评分 共5项研究报道日常生活能力评分，研究间存在异质性(P=0.009，I2=71%)，采用随机效应模型分析，结果显示：依达拉奉联合疏血通组日常生活能力评分明显高于对照组，差异有统计学意义[SMD=0.82，95%CI(0.63，1.00)，P<0.000 01]。详见图5。

2.3.5 偏倚性分析 各研究分布较为对称，提示存在发表偏倚可能较小。详见图6。

表1 纳入研究的一般特征

注：NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表；所有纳入研究中治疗组均采用依达拉奉+疏血通+常规治疗干预措施

图1 纳入研究的质量评价

图2依达拉奉联合疏血通治疗急性脑梗死总有效率的森林图

图3 依达拉奉联合疏血通治疗急性脑梗死痊愈率的森林图

图4 依达拉奉联合疏血通对急性脑梗死病人NIHSS评分影响的森林图

图5 依达拉奉联合疏血通对急性脑梗死病人日常生活能力评分影响的森林图

图6 发表偏倚漏斗图

2.4 安全性分析 共11篇[6，8-11，14，16，18-20，22]文献对本研究安全性进行报道，其中7篇[6，8，10-11，14，18，22]文献报道未出现明显不良反应。4篇[9，16，19-20]文献报道出现不良反应：章建良等[9]报道治疗组血肌酐和尿素氮升高1例，轻度皮肤瘙痒1例，丙氨酸氨基转移酶升高3例，对照组丙氨酸氨基转移酶升高3例；张新超[16]报道治疗组皮疹4例，皮下淤点2例，恶心2例，轻度肝功能损害1例，对照组与治疗组无明显差异；牛惠英[19]报道治疗组轻度头晕4例，对照组发热1例；陶志伟[20]报道治疗组肝功能异常4例，对照组肝功能异常4例，肾功能异常5例，血小板减少4例。

3 讨 论

流行病学调查发现，脑血管疾病居我国居民死亡原因的第二位[23]，急性脑梗死是临床常见的脑血管疾病之一。急性脑梗死又称急性缺血性脑卒中，是指各种原因引起的急性脑部血供障碍，导致脑组织缺血、缺氧坏死，出现相应的中枢神经系统损害，该病具有发病率高、致死率高、复发率高等特点，主要治疗原则为早期诊断、早期治疗、早期康复和早期预防再发。

依达拉奉为一种自由基清除剂，可减少脑细胞、神经细胞的氧化损伤，抑制脑水肿和脑梗死的发生发展，并改善神经症状，起到保护大脑的作用[3，24]。经循证医学证实，依达拉奉是一种有效的治疗脑梗死的药物[25]。疏血通是一种以水蛭和地龙为主要成分提炼制成的中药制剂。水蛭中含有水蛭素，其C-端能与凝血酶的纤维蛋白原结合位点结合，抑制对纤维蛋白原的激活[26]。地龙的有效成分蚓激酶由纤溶活性的多酶组成，具有组织性纤溶酶原激活剂作用，与纤维蛋白有高度亲和性，结合后可提高纤溶速度[27]。

本研究结果发现，依达拉奉联合疏血通可显著增加急性脑梗死病人治疗的总有效率和治愈率，并改善病人的神经功能，提高病人的生活质量。本次Meta分析共11篇文献对不良反应进行描述，仅4篇报道出现不良反应，主要不良反应为轻度肝、肾功能损害、皮疹和头晕等。依达拉奉联合疏血通治疗组并未明显增加不良反应的发生率，表明其安全性较好。

本研究对纳入研究质量进行评价，所纳入研究总体质量不高，在一定程度上影响本次系统评价的证据强度。此外，本研究还存在以下局限性：①所纳入的研究仅局限于国内，目前未见国外有相关的报道；②部分数据存在一定的异质性。

综上所述，依达拉奉联合疏血通能明显改善急性脑梗死的临床治疗效果，且安全性较好。但本研究存在一定局限性，在今后研究中，需更多设计严谨的大样本RCT，以获得可靠的循证医学证据。