儿童肿瘤患者治疗及长期生存质量的研究进展

温贤浩，郭玉霞，管贤敏，于 洁

重庆医科大学附属儿童医院血液肿瘤科，重庆 400014

肿瘤是儿童时期严重威胁儿童生命健康的重要疾病之一，但随着儿童肿瘤治疗手段的不断完善及发展，儿童肿瘤患者的长期生存率在不断提高，长期生存者的数量也在不断增加。与此同时，肿瘤治疗相关的远期并发症及不良影响越来越受到关注，长期生存者的生存质量也逐渐成为不容忽视的问题。本文将从肿瘤治疗对长期生存者的不良影响、长期生存者生存质量的管理进行综述。

研究显示，肿瘤的5年生存率在大幅度提高，目前，80%的儿童及青少年肿瘤患者都能获得5年以上的生存；目前在美国约每750人中就有1人是儿童或青少年肿瘤的幸存者，这些幸存者是高危人群，曾接受过肿瘤的治疗，可能会对今后的健康及生活质量造成影响[1-2]。

1 肿瘤治疗对长期生存者的不良影响

肿瘤的治疗主要包括放射性治疗、化学药物治疗、手术治疗、造血干细胞移植、生物治疗等，根据不同肿瘤选择不同的治疗方法或联合治疗。肿瘤治疗对生存者的影响是多方面的，除了对身体机能的影响，还有对心理及社会的影响[3]。

1.1 肿瘤治疗对身体机能的影响

1.1.1 放射性治疗 放疗是很多儿童肿瘤的重要治疗方法之一。随着越来越多的幸存者和随访时间延长，发生长期不利的后期影响的风险大大增加。影响辐射相关风险的因素包括辐射源、累积及相对剂量、体积和形态、患者年龄，以及辐射照射时的年龄[4]。放射相关的影响涉及到身体的各个系统，包括心血管系统、中枢神经系统、内分泌系统、胃肠道、生殖系统等。

心血管系统，可能导致心肌病、颈动脉和锁骨下动脉疾病、冠状动脉疾病、心律失常和传导障碍、心脏瓣膜畸形、心包纤维化、心包炎[5-6]。中枢神经系统，一方面可出现神经认知功能缺陷，包括学习能力缺陷，情商、记忆能力，视觉及运动的协调性降低等，另一方面可导致脑血管疾病，包括中风和闭塞，烟雾病等[7-8]。内分泌系统，包括垂体功能障碍，生长激素、促甲状腺激素分泌不足，代谢综合征，糖尿病等[9]。胃肠道，可出现食道狭窄、慢性肠炎、肠梗阻等[10]。对于生殖系统而言，女性可能导致子宫血管供血不足，从而导致自发性流产、新生儿死亡、低出生体质量儿、早产等，还可能因为卵巢功能障碍导致青春期延迟或缺失，过早绝经和不育[11]。男性可导致睾丸间质细胞功能障碍导致青春期延迟或缺失、雄激素缺乏，生殖细胞衰竭，少精症、无精症和不育[12]。放射性治疗还有继发二次肿瘤的风险，包括皮肤（主要是基底细胞癌）、乳腺、甲状腺、骨和脑、结直肠、肾脏、肺等部位的二次肿瘤[13-14]。

1.1.2 化学药物治疗 化疗药物在肿瘤的治疗中起到非常关键的作用，也成功及广泛地运用于儿童肿瘤的治疗，如烷化剂、蒽环类抗生素、抗代谢药物、糖皮质激素、表鬼臼毒素、长春碱类，但是这些化疗药物均对机体存在潜在的远期不良影响。

烷化剂可继发脊髓发育不良和急性髓系白血病、性腺功能障碍和不孕、肺纤维化、尿路异常、肾功能不全、耳毒性、血脂异常等[15-16]，蒽环类抗生素可导致左心功能障碍、心肌病、心律失常[6]，抗代谢药物可引起神经认知功能损害、白质脑病、肝功能障碍、肾毒性、骨密度降低[8, 17]，糖皮质激素可导致骨密度降低、骨坏死、白内障[18]，表鬼臼毒素可能继发急性髓细胞白血病[15]，长春碱类可引起外周感觉及运动神经病变[19]。这些化疗药物的远期并发症与药物的累积剂量、患者的性别、年龄等因素有关，除去这些因素外，也可能存在个体差异，可能存在一定的遗传倾向[20]。

1.1.3 手术治疗 手术也是儿童肿瘤诊断及治疗的方法之一，同时也会影响会长期生存者的生存质量。如截肢和肢体保存情况，可以直接影响身体功能；眼球摘除，从而影响颅面发展；卵巢或睾丸切除术，从而影响生育功能[11]；神经外科手术可能导致神经、神经内分泌或机体感觉缺陷和癫痫发作等[21]；其他如手术的疤痕和缺陷也会影响生活质量[22]。

1.1.4 造血干细胞移植治疗 造血干细胞移植治疗也是治疗儿童肿瘤的重要手段之一。如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤常规化疗无效者，急性髓细胞白血病、极高危的急性淋巴细胞白血病或复发白血病、淋巴瘤，造血干细胞移植又为患者带来新的希望。但是造血干细胞移植在治疗疾病的同时，也有相当的副作用及远期并发症，也会对长期存活者造成不同程度的不良影响。

研究发现接受造血干细胞移植治疗的肿瘤生存者与非肿瘤的健康同胞及接受常规治疗的肿瘤患者相比[23]，发生严重或危及生命的严重并发症的风险明显升高，且可能累积各个系统器官，其中风险最高的是继发二次肿瘤，然后是内分泌疾病及肌肉骨骼损伤。造血干细胞移植治疗后的幸存者心血管疾病?发生的风险增高，比如心肌梗塞、心力衰竭和中风，其风险可能是正常人群的4倍[24]。心肌梗塞发生的中位年龄为53岁（36～66岁），远早于正常人群的67岁[25]。在一项关于异基因造血干细胞移植后2年以上存活者的研究中，91%的患者有一种或两种健康问题，健康问题分别为慢性GVHD（70%）、呼吸系统疾病（66%）、眼部疾病（40%）、骨骼（33%）、肾脏（26%）、恶性肿瘤（14%为皮肤、3%为实体器官）[26]。

1.2 肿瘤治疗对长期生存者心理及社会能力的影响

肿瘤长期生存者，特别是脑肿瘤患者及长期生存者，较同龄对照者有更高的风险出现情绪问题。所以，当规划肿瘤患者长期随访计划时，尤其是有脑肿瘤的幸存者，应特别考虑他们的社会心理问题[27]。研究结果表明，肿瘤长期幸存者与配偶及健康对照组比较，焦虑是最常见的问题，而并不是抑郁[28]。肿瘤患者在接受治疗前、治疗中、治疗后及长期生存中均存在睡眠问题，这与肿瘤患者接受治疗及治疗之后存在的抑郁状态、记忆问题、焦虑因素有关[29]。

一项关于肿瘤生存者与其同胞的收入比较研究，发现生存者的月收入低于其同胞。白血病、淋巴瘤、中枢肿瘤、骨肿瘤生存者的收入也低于同胞[30]。开始或重返校园是对肿瘤生存者在学业及社会适应能力的挑战之一，其中最困难的一个方面就是如何融入同龄人中[31]。

2 儿童肿瘤长期生存者生存质量的管理

肿瘤长期生存者因为前期治疗及疾病本身的关系等，无论是身体，还是心理、社会等方面都受到了不同程度的影响，而且不良影响可能还会随着随访时间的延长逐渐显露。这就需要有适当的干预措施，不断提高生存者的生活质量。

2.1 制定个体化的全方面的随访及干预计划

相同的肿瘤治疗方法在不同的患者可能有不同的反应，不同的治疗方法可能会有相似的不良反应发生，且不良反应可能涉及多系统多方面，所以应根据患者的具体情况制定个体化的全方面的随访及干预计划。

肿瘤治疗药物对心脏的毒副作用，除了蒽环类抗生素，一些分子靶向治疗的药物如血管内皮生长因子受体和酪氨酸激酶抑制剂，也可能与急性高血压、心肌病有关，可导致缺血性心脏事件及心律失常的风险增加。要重视药物所致的心脏毒性，从血液学指标及影像学指标进行管理，同时可以预防性使用右丙亚胺，对心脏功能不全者应该及早进行治疗[32]。儿童肿瘤生存者有发生代谢综合征可能，如高密度脂蛋白下降、甘油三酯升高、空腹血糖升高、血压升高、腹围增大，需要进行定期随访，并定期筛查心血管相关疾病[33]。对生育功能及预后的评估应该在诊断后及早进行，虽然对生育能力的评估是很困难的，但是可以结合临床医生、患者及家长的生育知识的问卷调查等多方面进行，在治疗开始前充分告知家长及患者，并在有条件的情况下在治疗前进行生育功能的保留[34]。如绝大多数男性选择精子库储存精子，而女性则选择卵子保存、胚胎保存或其他方法[35]。

患者的营养状况与肿瘤的恢复情况也是密切相关的，研究发现长期儿童癌症幸存者对2010版膳食指南的依从性差。应根据患者的具体情况制定膳食计划，为癌症治疗需要营养来提高饮食质量，从而提高肿瘤的治愈率，降低死亡率[36]。适当的体育活动或锻炼可以对癌症存活者生理及心理起到积极的作用，但是，需要充分评估癌症本身的禁忌、伤害的风险、安全性以及伤害的防范等，也要注意体育活动的类型及活动量的掌握[37]。因为肿瘤本身及肿瘤治疗的因素，肿瘤患者可能存在不同程度的心理问题，对于肿瘤存活者进行积极的心理治疗，可明显减低其痛苦，减少疾病带来的情绪困扰，减少疾病后压力，促进恢复[38]。

2.2 诊断与治疗需要多方面的综合管理

肿瘤的诊断治疗需要多学科的参与，治疗后的远期不良反应也是涉及身体的各个系统，还有对心理、社会的影响，故在长期的随访管理中需要综合各方面因素进行考虑。

阿片类药物在缓解肿瘤生存者的慢性疼痛中有作用，但是可以带来内分泌疾病、骨质疏松症、神经或心肺的副作用，所以需要有专门针对长期癌症幸存者慢性疼痛的治疗小组，从综合的角度进行分析、权衡利弊，合理用药[39]。造血干细胞移植治疗后幸存者的随访及管理需要一个多学科参与的模式，需整合移植的专业知识和资源，并借鉴肿瘤学家、初级保健医生和其他与健康相关的工作者。而非移植医疗保健提供者将有更大的与生存质量相关的管理[40]。

对肿瘤长期生存者而言，除了对身体器官的功能需要密切关注及随访外，还有社会心理及教育等问题也需解决，所以家庭医生及非肿瘤的专科医生也应该参与到肿瘤患者的健康随访中来[41]。目前在国外，建立了不少长期生存者管理的组织及研究机构，这些研究机构及群体的目的就是要为儿童肿瘤生存者提供更好的照顾，获得更好的长期健康的生活，以便让他们能够和同龄人一样，充分发挥他们的潜能、享受同样的生活质量及平等的机会[42]。

3 结论

虽然儿童肿瘤的治疗效果在不断得到改善，越来越多的儿童肿瘤患者可以获得长期生存的机会，但肿瘤的治疗仍然是一个漫长的、需要不断完善的过程，肿瘤治疗所带来的不良影响往往是不可避免的，但必须重视这些不良影响，从各方面综合考虑，多学科参与，权衡利弊，在保证治疗效果的同时尽可能降低对生存者身体、心理及社会的不良影响，提高生存质量。