维持型血液透析患者中代谢性酸中毒的临床研究进展

孙 超

中国人民解放军南部战区总医院肾内科血透室，广东 广州 510010

肾脏是维持机体内环境稳态、新陈代谢和酸碱平衡的重要器官，肾小管通过重吸收作用，将肾小球滤过的原尿中离子部分回收以达到中和体内酸环境的目的[1]。慢性肾病患者的肾脏结构或功能多发生进行性损害，比如慢性肾病患者会发生肾小球滤过率显著持续性降低、蛋白尿等症状，使得酸碱平衡功能丧失[2]。因此代谢性酸中毒（MA）是慢性肾病常见并发症之一。病人一旦发展成为终末期肾病，血清碳酸氢盐浓度会显著降低，从而进一步加重病情[3]。血清碳酸氢盐浓度是终末期肾病替代疗法治疗的关键临床指标之一。MA纠正对血透患者的临床治疗和预后具有重要意义：血清碳酸氢盐浓度过低会显著加快肾脏疾病病程，浓度过高则会增加心血管疾病风险[4]。大型队列研究通过分析110 951名维持性血液透析（MHD）患者的血清碳酸氢盐水平和死亡率发现，当血清碳酸盐浓度＜22 mEq/L时，MHD患者的全因死亡率显著增加[5]。然而，现阶段关于血清碳酸氢盐浓度的最优临床参考值尚无定论。此外，关于MA与血透预后的研究多集中于MA发展的不良后果，对于血清碳酸氢盐水平的临床纠正过程中需要考虑的影响因素少有讨论。本文将主要针对维持性血液透析中MA发生的影响因素、不良后果以及临床治疗需要考虑的因素展开论述，旨在通过汇总分析临床流行病学和实验室研究结论，探讨纠正血清碳酸氢盐水平的行之有效的临床方案。

1 MA与维持性血液透析

肾脏是维持体内酸碱平衡的重要器官，其主要通过肾小管泌H+、泌氨和重吸收NaHCO3发挥调节作用[6]。慢性肾病患者肾脏功能不全，功能性肾单位数量减少，肾小球滤过率显著降低，临床上将肾小球滤过率＜25 mL/（min·1.73 m2）且血清碳酸氢盐浓度＜22 mEq/L作为诊断为MA的标准[7]。MA的根本原因是体内酸碱平衡机制的破坏，其典型表现为血清碳酸氢盐浓度显著较低，进而导致动脉血二氧化碳分压（PaCO2）和血液pH值下降[8]。

目前MHD是针对终末期肾病的主要临床治疗方案之一[9]。MHD基于弥散、渗透、对流和超滤等基本原理，利用体外净化血液设备，清除代谢废物，调节水、电解质和酸碱平衡；患者肾脏功能基本被完全替代。因此，患者血液内代谢废物的排除和酸碱平衡的维持需综合考虑体内净酸产生量、透析液的选择、透析时间和残余肾功能的多少等[6]。针对各因素的具体考量内容如下：（1）体内酸的产生。正常饮食和代谢条件下，健康成年人每天生成净酸量平均为1 mmol/kg[10]。影响体内酸生成的因素主要包括摄入蛋白、果蔬等的种类和数量[11]。由于肾脏功能缺失，MHD患者多被要求控制膳食能量摄入和限制食物[12]。但也应避免由于严格限制饮食而发生营养成分摄入不足，增加蛋白质能量消耗的风险，进而导致不良心血管事件[13]。MHD患者应尤其注意避免进食会代谢生成有机酸的食物（比如甲醇和乙二醇等），因为这些食物会成倍地增加体内酸的生成[8]。因此，医生应及时对MHD患者进行营养评估[14]；欧洲最佳实践指南建议营养监测随访可在MHD患者开始透析治疗后进行[15]。（2）透析液的选择。目前，碳酸氢盐透析液是MHD首选透析液，并且碳酸氢盐浓度的选择对纠正酸环境的效果具有显著影响。（3）透析时间。透析时间决定透析充分性。标准血透频次约为3次/周，约4 h/次[16]。更长时间或更高频次的透析是否能够显著提高终末期肾病患者的生存质量仍存有争议。比如，有研究发现更长的透析时间和更高频次的透析能够改善患者的血压水平，显著降低心血管疾病风险和死亡率，从而改善患者的生存质量[17]；但Saha等[18]通过对来自于多中心的135名MHD患者的横断面研究发现，透析充分性并不能显著提高MHD患者的生存质量得分，尤其是对于低收入群体。因此，透析充分性对于MHD患者的整体效果仍有待于在更广泛的人群内进行深入研究，尤其是目前缺乏针对透析充分性对纠正MA效果的临床研究。（4）残余肾功能。终末期肾病患者初期仍会保留10%～15%的肾功能，患者不同程度的残余肾脏功能仍会在一定程度上维持着体内废物的排泄作用和酸碱平衡的维持。

2 MA不良后果

临床流行病学研究揭示，血清碳酸盐水平降低会加速肾病恶化。有研究通过对3939名慢性肾病患者的队列研究发现，血清碳酸盐水平每增加1 mEq/L，患者发生肾衰竭的风险会降低3%[4]；Menon等[19]采用多元回归模型校正了心血管疾病风险因素、肾病病因、血清白蛋白水平和蛋白尿等混杂因素后，发现相比于血清碳酸盐水平＞26 mEq/L的患者，血清碳酸盐水平＜20 mEq/L的患者更容易发生肾衰竭。MA导致慢性肾病病情恶化的主要原因包括氨诱导的补体活化和内皮素、醛固酮的生成增加；尽管慢性肾病患者总氨排泄量减少，但每个肾单位的氨生成量实际上增加了，这会严重损害残存肾功能[20]。

除加速肾病恶化外，MA还会导致一些其他不良临床症状，这些不良后果可分为急性MA和慢性MA。两种情况下MA的不良后果多有不同：急性MA患者心血管系统受累最重，慢性MA患者骨骼肌受累最重[8]。MHD患者中多发生慢性MA。除肌肉萎缩外[21]，MA还可导致MHD患者发生肾性骨病[22]、低白蛋白血症[23]、甲状腺功能异常[24]、炎症反应[25]、心血管疾病和慢性肾病病情加重[5]等；MA还可影响儿童生长[26]。这些并发症状在不同方面反映了MA对MHD患者的不良后果，但这些不良反应的潜在分子机制和病理机理尚未完全解析，不排除彼此之间存在相互作用。

实验室细胞实验和动物模型研究发现，MA可促进破骨细胞性骨吸收和抑制破骨细胞性骨生成[27]、抑制生长激素的分泌[28]、加速蛋白质降解[29]、糖耐量异常和胰岛素抵制[30]、β2微球蛋白积聚[31]和促进巨噬细胞炎性因子的分泌[32]等。干预研究和实验研究表明MA纠正可有效治疗上述不良反应，但不同研究会得到不一致的结论。目前基于人群的针对MA的临床或流行病学研究多以单中心、小样本展开，故这些MA相关的不良反应仍需要大队列或大样本的随机对照研究来验证。

3 MA临床治疗的考虑因素

MHD患者MA纠正的最终目的是纠正酸中毒，恢复酸碱平衡。目前临床上多采用口服碳酸氢盐（如碳酸钙、碳酸氢钠）或基于碳酸氢盐缓冲液的透析液补充的方式来纠正MA。口服方案一般为口服碳酸氢盐片剂将透析前血清碳酸氢盐调整为理想水平，然后降低口服剂量以维持该水平[7]。但现阶段关于血清碳酸氢盐浓度的最优临床参考值尚无定论，临床透析治疗需要考虑的影响因素也比较复杂。

3.1 血清碳酸盐水平及其人群差异

纠正酸中毒主要是指将MHD患者的血清碳酸盐水平控制在合理水平。针对尚未进行血透的慢性肾病男性患者的队列研究发现，血清碳酸盐水平控制在26～29 mEq/L的患者具有最低的死亡率，血清碳酸盐水平低于22 mEq/L的患者死亡风险会增加43%[20]。但不同国家和地区的临床指南中关于血清碳酸盐水平的推荐值并不相同。美国肾病基金会肾病预后质量指南（2003年版）推荐该指标应不低于22 mEq/L；2004年透析预后与医疗模式研究则推荐该指标最适值为19～22 mEq/L；2007年欧洲发布的最佳实践指南推荐该指标应为20～22 mEq/L[6]。这说明血清碳酸盐水平的临床参考值的制定或需考虑人群遗传背景的差异。此外，基于不同国家人群的队列研究也出现了不完全一致的结论。Tentori等[33]通过研究基于美国和德国人群的透析预后与医疗模式研究队列发现，透析前血清碳酸氢盐≤17 mEq/L的患者死亡风险会增加约30%；具有其他血清碳酸氢盐浓度的患者的死亡风险同22～23 mEq/L组相比没有显著差异。Yamamoto等[34]通过分析来自于日本透析治疗中心的15 132例患者的生存数据发现，透析前、后的血清碳酸氢盐水平与全因死亡率和心血管相关死亡风险均不具有显著相关性。这些都增加了血清碳酸盐相关临床研究的复杂性，降低了基于特定人群的队列研究或病例对照研究结论的可推广性。这也提示国内亟需开展针对肾病患者血清碳酸盐水平检测的大型队列研究。

3.2 透析液的选择

经由透析液更正血清碳酸盐水平是临床上最为简单有效的治疗措施。血清碳酸氢盐的临床纠正方案经历了从醋酸盐透析液到碳酸氢盐透析液的演变。醋酸盐透析液会导致诸多不良反应，比如厌食、呕吐、头痛、低血压及细胞因子的过多释放等；而碳酸氢盐作为一种生理性缓冲液，能更好地维持血流动力学的稳定性，并且不会干扰糖原和脂质的合成。因此，碳酸氢盐透析液是目前透析液缓冲液的首选方案。

透析液碳酸氢盐的浓度对MHD患者预后具有重大影响。Oettinger等[35]认为高浓度碳酸氢盐透析液（40 mEq/L）可以矫正75%的患者的透析前血酸水平；这导致很多年间美国临床上45%的透析病人选择使用碳酸氢盐浓度≥38 mEq/L的透析液[33]。但Tentori等[33]通过透析预后与医疗模式研究队列17 031例HD患者发现，透析液碳酸氢盐浓度与患者死亡率正相关：透析液碳酸氢盐浓度每增高4 mEq/L，患者死亡风险增高8%。这提示血透室医护人员应遵循个性化原则选择合适浓度的碳酸氢盐透析液。

3.3 血清碳酸盐水平与甲状旁腺激素（PTH）的相互关系

尿毒症患者往往伴随发生一系列水、电解质和酸碱代谢紊乱，除酸中毒外，还包括钙磷钾紊乱和PTH水平失衡等。但这些临床症状间的相互关系尚未完全解析。比如，既往研究表明慢性肾病骨病主要由PTH和维生素D水平的改变导致，MA可进一步加重骨病恶化。MA可导致PTH升高[36]。但PTH水平对维持血钙稳定具有重要作用，矫正MA会同时影响PTH水平，继而影响血钙和血磷水平。目前对于此问题的关注和研究也较少。这提示血透室医护人员应时刻关注MHD患者的血钙、血磷、iPTH和碳酸氢盐水平，做好各临床指标的平衡。

3.4 MHD儿童患者的血清碳酸盐控制

目前对于MHD的临床研究多针对成年人开展，儿童患者由于其特殊的生理阶段，相关研究相对较少。如前所述，MA会抑制生长激素的分泌，从而影响儿童的生长发育。目前仍缺乏纠正MA会促进或恢复儿童患者的正常发育速度的临床研究，但由于动物实验的证据支持，仍认为MA对儿童生长发育的副作用不可忽视。建议在纠正MA后再行生长激素治疗[28]。

4 总结与展望

MA是MHD患者常见并发症。长时间酸性环境会导致一系列严重的不良后果，应及时纠正MA。临床上可采取口服碳酸氢盐或碳酸氢盐透析液进行治疗。MA治疗的最终目的是纠正酸中毒；但现阶段关于血清碳酸氢盐浓度的最优临床参考值尚无定论。血透室医护人员应时刻关注患者的各项临床指标，如血钙、血磷、PTH和血清碳酸氢盐水平，根据患者的个体异质性（如成人或儿童），及时调整患者的治疗方案。在纠正酸环境过程中，应避免出现碱中毒，同时应注意对患者进行营养水平检测和营养教育，避免能量摄入过多或营养不良。我们注意到MHD患者预后可能受遗传背景差异、透析液碳酸氢盐浓度及血清碳酸氢盐同其他临床指标的相互作用的影响，因此国内亟需开展基于大队列的关于MHD患者血清碳酸氢盐浓度及透析液碳酸氢盐水平对患者预后的研究。