普瑞巴林治疗椎体成形术后疼痛缓解不明显患者的疗效分析

刘 波，周 毅

原发骨质疏松症是一类年龄衰老相关性的疾病(age-related disease)，其最严重的并发症为骨折，因疼痛导致的机体功能障碍严重影响老年人的日常生活。随着人口老龄化加剧，脆性骨折的发病率日益增高，尤以脊柱骨折最为常见，骨质疏松性椎体压缩骨折(osteoporotic vertebral compressive fracture，OVCF)逐渐成为一个严重的公共健康问题[1]。经皮穿刺椎体成形术(PVP)因其微创、安全，缓解疼痛显著，是目前治疗OVCF的主要治疗手段。2009年在《新英格兰杂志》上发表的两项大型随机对照研究结果却表明PVP术治疗OVCF的效果并不优于假手术组，这一结论在全球范围内引起了广泛争论[2-3]。但临床实践中确实会碰到PVP术后疼痛缓解不佳的病例，其治疗方案并不明确。近年来众多基础研究希望揭示PVP术式缓解疼痛的机制，但需要指出的是疼痛是一种主观感受，症状产生受到机体、环境、心理等众多因素影响。普瑞巴林是一种新型钙离子通道调节剂，在治疗神经病理性疼痛方面获得了广泛的临床经验[4]。因此，本研究希望探讨普瑞巴林对PVP术后疼痛缓解不佳的治疗效果和安全性。

资料与方法

1一般资料

2014年3月—2018年3月前瞻性纳入在笔者医院接受PVP手术治疗195例OVCF患者，其中18例术后VAS评分缓解率<25%，纳入本项研究。该组患者服药前的基线资料见表1。纳入标准如下：(1)年龄>55岁，诊断为原发性骨质疏松症；(2)单椎体新鲜OVCF，病程≤2周；(3)患者愿意接受PVP手术，且自愿加入该项临床研究。排除标准：(1)继发于其他原因的骨质疏松症，如激素、内分泌系统疾病等；(2)除骨质疏松外的其他椎体病理骨折，如Kummell病、转移性肿瘤、结核等引起；(3)累及多个椎体的骨折；(4)既往有精神疾病史，或在自行服用精神疾病类药物。所有患者在入院时签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会审批通过[2014科研伦理(2014-09)]。

2方法

PVP手术均由相同2名高年资主治骨科医师操作完成，收集所有患者的一般信息，对于PVP术后疼痛缓解不佳患者给予普瑞巴林(辉瑞制药，美国，75mg)治疗。普瑞巴林用药前及用药4周后分别采用VAS评分、医院焦虑抑郁量表(hospital anxiety and depression scale,HAD)和匹兹堡睡眠指数量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)三个评分进行相关症状评价。

初步纳入患者采用VAS评分量表对术前和术后1d的疼痛情况进行评估，按如下公式计算疼痛缓解率：(术前评分-术后评分)÷术前评分×100%，若患者术后疼痛改善率<25%，行MRI复查排除新发骨折后，给予普瑞巴林治疗。给药策略：起始剂量为75mg, 2次/d；服药1周内根据疼痛缓解情况和患者对药物的耐受情况，可以调整到150mg,2次/d，剂量调整后再服用1～2周，若疼痛还未完全缓解且患者对药物耐受情况较好，可最大调整到300mg, 2次/d。在第4周时，每2天剂量减半，直至采用起始剂量维持到最后停药。整个药物治疗周期为4周。

采用VAS评分对患者疼痛进行自我评分。从0～10分疼痛程度逐渐增强，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。服用普瑞巴林4周后，与服药前相比进一步评价疼痛缓解程度，其中治愈：疼痛症状消失；显著改善：疼痛缓解率﹥75%；改善：25%≤疼痛缓解率≤75%；无效：疼痛缓解率﹤25%。

采用HAD评分分别对患者的抑郁和焦虑情绪进行评价[5]。HAD评分中各有7个项目分别评价抑郁和焦虑情况，每个项目以0～3分进行计分，以8分为分界线，评分>8分则认为具有可疑或阳性症状。

采用PSQI评分评价患者最近1个月的睡眠质量[6]。包括主观睡眠质量、 睡眠潜伏期、睡眠持续性、习惯性睡眠效率、睡眠紊乱、使用睡眠药物和白天功能紊乱等7个项目，每个项目以0～3分进行计分，得分越高表示睡眠越差。

如实记录普瑞巴林服用期间患者出现的相关并发症，并给予对症处理。

3统计学分析

结 果

1普瑞巴林疗效分析

纳入普瑞巴林治疗组的18例患者，服药前VAS、HAD焦虑(HAD-A)、HAD抑郁(HAD-D)、PSQI评分分别为6.15±1.68、8.94±0.67、8.26±0.55、16.85±2.12；而在服药4周后，上述指标均得到了显著改善，分别为3.28±0.42、5.17±0.38、4.64±0.38、8.25±1.02，差异具有统计学意义(P﹤0.05)。进一步分析疼痛缓解程度，其中1例治愈，10例显著改善，5例改善，2例无效，总有效率为88.88%。

2不良反应情况

整个治疗过程中出现了3例不良反应，其中1例表现为头晕嗜睡，2例为下肢浮肿乏力。逐渐减少药物剂量、对症处理后上述症状均缓解，无严重药物不良反应发生。

表1 患者一般资料

讨 论

最新的Meta分析表明PVP术后疼痛缓解有效率为80%～90%[7]，这也意味着10%～20%的患者在术后仍会残留不同程度症状，疼痛缓解不佳。本项研究首次将研究焦点集中在该类患者的术后治疗，共前瞻性纳入195例患者，其中9.23%(18例)因术后疼痛缓解不佳给予普瑞巴林治疗，与文献报道[7]相近。韦武等[8]报道了一组共计28例PVP术后疼痛缓解不佳的患者，并进一步分析了相关原因如漏诊、严重骨质疏松、骨水泥填充不佳、术后再骨折、多发骨折、术中定位错误等。为了减少上述情况造成的分析偏倚，课题组制定了较为严格的纳入、排除标准，同时所有患者的手术操作均由相同2名术者共同完成。从术前的基线资料看术后疗效满意(未纳入组)和疗效不佳(纳入组)患者的术前VAS评分、骨密度及骨水泥注射量差异无统计学意义，但术后的VAS评分差异有统计学意义，其原因值得探讨。

对于PVP术式的止痛机制，学者们往往强调骨水泥强化手段对疼痛的缓解作用，如恢复加强椎体的强度、稳定椎体内部的骨折碎片、骨水泥固化过程中的热效应使周围神经组织变性坏死等[9]。但忽略了疼痛是一种与组织损伤或潜在损伤相关的不愉快的主观感觉和情绪体验，其产生的机制十分复杂。在创伤应激、炎症反应、肿瘤侵袭或神经系统疾病等特定情形下，强烈而持续的传入刺激引起痛觉信息传递通路发生结构和功能改变，导致机体痛觉敏感性极大提高(痛觉敏化)，以及对非疼痛刺激产生痛反应(诱发痛)。这时疼痛就成为了一种病理症状，演变为神经病理性疼痛[10]。目前药物依然是治疗神经病理性疼痛的最有效手段，其中普瑞巴林作为一种新型的γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，能阻断电压依赖性钙通道开放，减少神经递质释放，实现抗中枢敏化。郑静怡等[11]的一项Meta分析结果显示普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的有效性和安全性均较好。国外一项临床研究表明术前给予普瑞巴林可减轻脊柱手术后急性疼痛，减少术后吗啡用量，并显著改善术后生活质量[12]。本研究同样发现服用普瑞巴林4周后，患者的VAS评分从服药前6.15±1.68下降到3.28±0.42，提示患者疼痛症状明显缓解。睡眠质量是一项较为客观反映患者疼痛情况的指标，服药前后PSQI评分分别为16.85±2.12、8.25±1.02，差异有统计学意义，提示患者在服药后因为疼痛症状减轻获得了更好的睡眠质量。

此外患者的心理因素对疼痛的评估和治疗同样具有重要影响。倪雪珺和杜冬萍[13]进行的一项病例对照研究表明罹患神经病理性疼痛的患者其焦虑和抑郁情绪发生率明显高于健康人群组。本研究结果发现服用普瑞巴林后，随着疼痛的缓解，焦虑和抑郁评分均得到了明显缓解。另一方面普瑞巴林可以通过调控上行传导通路和下行抑制通路来调节神经元兴奋性[14]，从而达到改善患者不良情绪，更进一步有助于疼痛症状的缓解。本项研究服用普瑞巴林后总的疼痛缓解率达到了88.88%，体现了良好的药物有效性。

此外，本项研究中患者对普瑞巴林的耐受性较好，只有3例患者报告了药物不良事件，并予对症处理后得以缓解。初步探讨原因，课题组在给药方案设计中体现了个性化原则，依据患者的症状缓解程度逐渐调整药物剂量，从而增加了对普瑞巴林的耐受性，降低了药物不良反应发生率。

综上所述，在排除了常见导致PVP术后疼痛缓解不佳原因后，普瑞巴林是治疗该类患者的一种有效手段，其有效性和安全性得到了初步验证，但其具体的镇痛机制值得在今后的研究中进一步探讨。