葡萄糖转运蛋白-1在肿瘤中的表达及意义

郭 婧,范宇鸿 综述,宋立猛△ 审校

(1.内蒙古自治区人民医院影像医学科，内蒙古呼和浩特 010017；2.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特 010110；3.内蒙古自治区人民医院妇产科，内蒙古呼和浩特 010017)

葡萄糖转运蛋白-1(GLUT-1)与细胞新陈代谢密切相关，主要参与葡萄糖跨膜转运，在肿瘤细胞的增殖、分化及凋亡出现显著异常时表达增高，为缺氧环境下的肿瘤细胞提供充足能量。并且GLUT-1的表达与肿瘤的临床分期、分级和淋巴结转移与否密切相关，说明GLUT-1异常表达与肿瘤的演化及侵袭进程密切相关，本文将围绕葡萄糖转运蛋白-1的表达与恶性肿瘤之间的关系进行以下综述。

1 葡萄糖转运蛋白-1在卵巢上皮性肿瘤中的表达及意义

来源于卵巢的恶性肿瘤是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一[1]，且不易早期诊断，70%的患者确诊时已经是晚期。但是，若能及早发现和治疗，早期卵巢癌的5年生存率可达90%。因此，早期诊断卵巢恶性肿瘤具有十分重要的临床意义。

GLUT-1与细胞新陈代谢密切相关，主要参与葡萄糖跨膜转运，在卵巢上皮细胞的增殖、分化及凋亡出现显著异常时表达增高，为缺氧环境下的肿瘤细胞提供充足能量。此外，卵巢上皮细胞发生癌变时，癌细胞相比正常细胞，处于DNA复制期的细胞数增多，癌细胞无限增殖，细胞接触抑制消失最终导致供能和耗能之间的不平衡，促进GLUT-1在肿瘤细胞中的表达，进而有利于肿瘤细胞的生长繁殖。郭立新等[2]研究发现GLUT-1在卵巢上皮恶性肿瘤中的表达明显高于良性和交界性卵巢上皮性肿瘤，差异有统计学意义。此研究表明随着癌细胞的增殖和分化，葡萄糖的摄取和利用逐渐增多，提示GLUT-1可能与细胞的恶变密切相关，在肿瘤的发生发展中具有重要的作用。另外，此研究还发现，GLUT-1在卵巢恶性肿瘤中的表达量与临床分期和病理分级有关，其在中、晚期标本中的表达量高于早期，在有淋巴结转移癌组织中的表达量高于无淋巴结转移癌组织，在低分化组织中的表达量明显高于高分化者。李久现等[3]通过研究表明，GLUT-1与肿瘤细胞的恶性增殖、转化、侵袭等行为密切相关。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)与GLUT-1联合高表达与肿瘤浸润程度和肿瘤的远处转移及患者的不良预后相关，并且与肿瘤对放化疗的灵敏度有关。

2 GLUT-1在乳腺癌中的表达及意义

乳腺癌是严重威胁女性生命和健康的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年增加的趋势[4]。近年来其临床治疗虽然取得了良好的进展，但是患者术后复发转移的发生率仍较高，患者预后情况仍较差。因此，改善乳腺癌预后仍是目前急需解决的医学难题。

有研究表明，糖代谢可影响乳腺癌的发展和预后[5]。GLUT-1是与糖代谢密切相关的因子,可能与乳腺癌的发展和预后相关。缺氧是乳腺癌发生的关键微环境之一，HIF-1α是缺氧状态下最重要的转录因子，通过调节细胞能量代谢、诱导新生血管生成、调控细胞凋亡等为肿瘤细胞生长及远处转移提供必要物质基础[6]。GLUT-1为葡萄糖转运蛋白家族成员之一，是哺乳动物细胞转运葡萄糖的重要载体，可逆浓度梯度进行葡萄糖转运进而给细胞提供能量。细胞缺血缺氧时诱导HIF-1α表达增强，进而调控下游GLUT-1的基因转录，为癌细胞缺血缺氧环境下的增殖提供能量。GLUT-1可在恶性肿瘤中表达，且与肿瘤的预后密切相关，因而被广泛认为是细胞恶变的早期标志物之一[7]。有研究通过采用多阶段整群抽样的方法，表明糖代谢水平异常与恶性肿瘤发生具有相关性，并且与糖代谢异常伴发的恶性肿瘤以乳腺癌所占比例最高[5,8-9]。

3 GLUT-1在肺癌中的表达及意义

在我国，肺鳞癌、肺腺癌、大细胞肺癌和小细胞肺癌是最常见的几种肺癌类型，其发病率和病死率一直呈居高不下的态势。

对于正常组织细胞，在氧气充足的情况下，主要通过有氧氧化分解葡萄糖获取能量，而在缺氧时才进行糖酵解。但是，恶性肿瘤所特有的被称作瓦博格效应的代谢方式[10]，即便在有氧的条件下，依然要依赖糖酵解方式消耗葡萄糖来获取能量。因此，糖酵解增强的趋势同肿瘤细胞恶性程度呈正相关性。GLUT-1作为细胞葡萄糖跨膜转运的主要载体，是完成瓦博格效应代谢途径的主要因子，即使在缺氧和低血糖的情况下，它依然能够使葡萄糖在细胞内保持一定的水平[11]。孙健[10]通过利用双标准曲线法定量检测GLUT-1 mRNA在支气管镜刷检细胞中良恶性组的表达情况，证实了GLUT-1 mRNA在恶性组表达量明显高于良性组。同时证明GLUT-1对肺癌的增殖、侵袭和迁移具有促进作用，对凋亡具有抑制作用。研究还发现GLUT-1可通过integrin β1/Src/FAK信号通路调节肺癌细胞增殖、迁移及凋亡[12-13]。YAMADA等[14]发现，GLUT-1在细胞癌变早期便出现表达增高，进而说明GLUT-1对肿瘤早期诊断有帮助，可以作为早期诊断标志物。王苗等[15]通过病例研究发现，GLUT-1在肺肿瘤组织中高表达，腺癌表达率约为58%，且GLUT-1阳性率与肿瘤淋巴结转移及脑转移密切相关。ZHAO等[16]发现,在非小细胞肺癌细胞中，通过靶向作用于AKT1/2-葡萄糖转运体1/己糖激酶Ⅱ，miR-124能够抑制肿瘤细胞增殖、糖酵解和能量代谢。GLUT1阳性表达可显著预测肺癌患者预后不良,可能是肺癌治疗策略的有用生物标志物和潜在靶点。

4 GLUT-1在胃癌中的表达及意义

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，发病率高，早期诊断率低，基因水平的深入研究对胃癌诊断和治疗具有重要意义。

恶性肿瘤在生长过程中，肿瘤组织的异常增殖使其所需要的营养物质和氧气供应缺乏，局部组织处于严重缺氧和能量代谢失衡状态[17]。GLUT-1主要分布在细胞膜上，是介导细胞膜两侧的葡萄糖转运的一种载体蛋白，可以为细胞提供葡萄糖进而满足细胞生长的基本能量供应。研究表明[18]，GLUT-1的高表达与胃癌发病密切相关。刘艳彩等[19]通过应用免疫组织化学方法检测胃癌组织和正常胃组织中GLUT-1的表达并分析得出，GLUT-1的表达与胃癌的组织学分级、组织学类型、临床分期及淋巴结转移有关，可作为胃癌侵袭转移的生物学指标，并可成为胃癌分子靶向治疗的监测指标和临床依据。NOGUCHI等[20]研究表明GLUT-1在80例胃癌组织标本中的表达不仅与淋巴结的转移密切相关，还与组织浸润深度呈正相关性。近年来，GLUT-1的表达在肿瘤进展中的作用受到越来越多的关注，以GLUT-1作为肿瘤早期生长监测指标将会为胃癌诊断和治疗开辟新途径。

5 GLUT-1在肝癌中的表达及意义

肝癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其病死率在所有恶性肿瘤中居第2位。且肝癌的发生、发展是一个多阶段、多因素参与的过程，包括癌基因和抑癌基因的调节失衡、碱基丢失和错配导致的蛋白表达异常等[21]。

梁辉等[22]研究表明，有淋巴转移的肝细胞癌组织中GLUT-1 mRNA表达率高于无转移的肿瘤组织；中低分化癌组织中表达率高于高分化组；与此同时，肿瘤越大，临床分期越晚，GLUT-1 mRNA阳性表达率越高，表明GLUT-1 mRNA异常表达与肝癌的演化及侵袭进程密切相关，提示GLUT1可作为肝细胞癌恶性程度及预后的指标之一。此外[23-24]，HIF-1α能够在低氧状态下通过调控靶基因，参与肿瘤组织的供血、供氧、供能等新陈代谢过程和肿瘤细胞的凋亡。活化的HIF-1α与GLUT-1 5′端增强子 HIF-1α的DNA结合位点结合，形成GLUT-1 mRNA大量表达及其产物大量合成，诱导GLUT-1过度表达。周平[25]利用Western blot的检测技术证实了，缺氧可以上调HIF-1α和GLUT-1在HepG2细胞中的表达，使之进一步耐受缺氧，以利于肝癌细胞生长和繁殖。

6 结 论

总之，在各种肿瘤的发生发展过程中，癌细胞需要摄取大量的葡萄糖来满足它们的生物学功能和生物合成需求，从而上调葡萄糖转运蛋白的表达，特别是GLUT-1。抑制葡萄糖摄取被认为是治疗癌症的一种新途径，新型的针对GLUT的有效小分子选择性GLUT-1抑制剂已经越来越受到人们的重视。相信在不久的将来，有关GLUT-1的靶向治疗药物会给疾病的治疗带来更多的可能性，也会给受癌症困扰的患者带来更多的希望。