黄连降糖方治疗热盛津伤型消渴病的药理学研究

周丽霞 张娜娜 王瑞琪

黄连降糖方为我院院内协定处方制剂，处方依据我院知名专家庞国明教授几十年的经验方，以中医“整体观念、辨证论治”为理论指导，针对病因，以标本兼治为治疗原则，精简组方。庞教授认为：阴虚是糖尿病发生的关键，气虚是迁延不愈的症结，血瘀是造成合并症的主要原因，阴阳两虚是疾病进展的根由，湿热阻滞是病理的辨证。认为血糖乃水谷之精微，精微不布则血糖升高；故结合临床处方经验，总结出了“黄连降糖片”之精简处方，其主要功能是清热生津、降糖止渴，用于热盛津伤型消渴病。经过数十年的临床应用，发现黄连降糖片可有效控制患者血糖水平，减轻胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，降低胰高血糖素，改善血脂、血压水平，而且长期服用无明显毒副作用，远期治疗疗效显著，是治疗2型糖尿病的有效组方。对黄连降糖片的持续推广应用有广阔的市场前景和良好的社会效益与经济效益。基于此，本研究结合黄连降糖方处方，对其现代药理学研究及组方理论进行分析总结，以期为黄连降糖方的深入研究提供参考。

1 对消渴病的认识

“消渴”首见于《黄帝内经》，证候分类始见于《诸病源候论》，治法方药源于《金匮要略》，临床治疗理论体系形成和发展于唐宋时期，在明清时期逐渐成熟。现代医学研究证实，消渴病是临床常见的一种内分泌代谢性疾病，与现代的“糖尿病”临床病证基本一致，在古籍中，消渴根据临床表现程度的轻重不同，分为上、中、下三消，即肺燥、胃热、肾虚之别，临床表现以多饮(上消)、多食(中消)、多尿(下消)、体形消瘦或尿浊、尿中甜味为主要特征，一般初病以燥热为主，病程较长者可表现为阴虚和燥热互结，久而久之出现阴虚之象，进而阴损及阳，阴阳俱虚，临床处方分别以消渴方、玉女煎、六味地黄丸为基础方剂。

现代医学研究发现[1]，糖尿病是多种代谢机制紊乱性疾病，如糖、脂肪、蛋白质等代谢出现障碍，而此类物质代谢中需要机体内分泌激素的参与，其中最重要的就是胰岛素，当机体各种原因引起糖代谢障碍时，可表现出血液中葡萄糖(即血糖)的异常升高，其临床表现症状与消渴病不谋而合。中医学认为消渴病主要在肺、胃、肾，且相互影响，如肺燥津伤，津液失于散布，致脾胃不得濡养，肾精不得资助，脾胃燥热偏胜、上可灼伤肺津，下可耗损肾阴，则虚火上炎灼肺胃，终至肺燥胃热肾亏虚，因此，临床以“三多”为常见症状[2]。

2 黄连降糖方对热盛津伤型消渴病的辨证用药

2.1 热盛津伤型消渴病的临床辨证热盛津伤型消渴病临床多表现为口干喜冷饮、多食易饥、消瘦、舌红脉弦数，属于消渴病中的“上消”。有文章显示[3]，在“上消”的临床处方中使用频率最高的前三种中药分别为“麦冬、知母、生地黄”；药性频率最高前三种分别为“寒、温、平”；药味频率最高的前三种分别为“甘、苦、辛”；而在“上消”和“中消”中共同的高频用药是“石膏、黄芩”，表明“上消”和“中消”虽然临床症状有偏倚，但存在相同的病机，即邪热内扰，故在临床组方中以清热泻火药物为主。

2.2 黄连降糖方治疗消渴病的现代药理学研究黄连降糖方中君药为黄连，《本草正义》中曰：“黄连，大苦、大寒，苦燥湿、寒胜热，能泄一切有余之湿火，上清风火之目病，中平肝胃，下泄腹痛之滞下，皆清热燥湿之效也”。《名医别录》亦云：“黄连，止消渴”。现代药理学研究证实[4]，黄连中以生物碱类成分为主，如小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱等，该类成分对高血糖均有不同程度的改善作用，被称为“降糖生物碱”，其降血糖作用机制可能是对早期血管内皮损伤的保护(巴马汀)、清除氧自由基(药根碱)、改善胰岛素抵抗(小檗碱)、纠正血管内皮依赖性的血管舒张反应(小檗碱、黄连碱)等[5,6]。黄连中小檗碱可明显提高胰岛素的敏感性，该作用强度与二甲双胍相似，同时还可提高肝糖原的含量，抑制丙氨酸为底物的糖原异生作用，改善糖耐量异常，并呈现明显的剂量依赖关系[7]。从目前市场上用于糖尿病的中药来看，中成药的降糖作用强度普遍不如化学药物，但从糖尿病的长期治疗并发症及对患者中医证候的缓解程度来看，中药复方具有较好的远期治疗效果，其中多种降糖的复方制剂被开发成中成药用于糖尿病及其并发症的临床治疗，如千金黄连丸、糖尿宁、糖复康等。黄连降糖方中生地黄、麦冬清热生津、固护津液，共为臣药。作为治疗糖尿病的“四大圣药”之一的地黄，用于消渴病的治疗已有数千年之久[8]。现代医学研究证实[9]，2型糖尿病为现阶段消渴病的主要发病类型，该病证集中表现为胰岛素抵抗为主要特征的糖代谢紊乱，同时伴有脂质代谢异常，表现为血浆中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量增多，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)表达量降低。有研究显示[10]，地黄中的寡糖类成分可增加肝糖原含量，降低肝脏葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-pase)活性，减少糖异生，从而发挥降血糖作用；地黄低聚糖类成分可促进脂肪胰岛素抵抗细胞(insulin resistant 3T3-L1 adipocytes cell, IR-3T3-L1)的增殖，抑制3T3-L1脂肪细胞的增殖，促进脂肪细胞葡萄糖的消耗，改善胰岛素抵抗；地黄多糖能显著升高血清中胰高血糖素样肽、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽的表达水平，提高机体对血糖的自我调控能力。地黄低聚糖降血糖更值得一提的是，该类成分在增加细胞葡萄糖的摄取量时不会引起脂肪细胞的聚集，即不造成体质量的增加，对于胰岛素抵抗患者的代谢性疾病有较多好处；该作用机制的分子理论为地黄低聚糖参与激活PPAR-α、调节HepG2内胰岛素受体及GLUT2 mRNA 的表达。《本草正义》曰：“麦冬寒润、补阴解渴用之药”，即提示治疗消渴病，麦冬的滋阴作用可发挥重要作用。麦冬入胃经，长于益胃生津清热，临床上常用于热病津伤所致的烦热口渴及胃阴虚的消渴，麦冬的滋阴清热以达“增水行舟”之效。麦冬的主要化学成分以多糖(40%)为主，有研究显示[11]，单用麦冬多糖即可降低糖尿病模型大鼠的糖耐量水平，抑制非酶糖基化产物的产生，减轻血管炎症反应，进而抑制糖尿病微血管并发症的发生[12]。麦冬的正丁醇提取物可增强肠道对葡萄糖的吸收抑制作用，抑制胰岛β细胞对胰岛分泌速度及对机体糖原分解，从而实现降低血糖的目的；此外，麦冬多糖的免疫调节作用可提高患者机体的自身抗病能力，对抗因高糖血清带来的血管内皮损伤，清除血管因脂质过氧化导致的机体氧化损伤，增加机体抗氧化能力，延缓细胞膜损伤，并在一定程度上恢复血管内皮的自我调节机制。黄连降糖方中酒大黄、知母、牡丹皮清泄三焦之火、排毒泄浊，共为佐使药。大黄苦寒，重在苦降，以泻火为作用核心，以增强君、臣药清热之功，且能通利大便，使“火邪”外出；《药品化义》曰：“大黄气味重浊，直降下行，走而不守，有斩关夺门之力，故号将军”。方中采用酒大黄，其苦寒泄下之力稍弱，酒引药上行，而清上焦之血分热毒，同时，苦寒之性减弱，以免伤胃之正气。大黄其主要化学成分为蒽醌类衍生物，其中大黄酸为其降血糖的主要活性成分，其作用机制可能是改善肾功能、调节血脂，下调肾组织中转化生长因子-β1/Smad信号蛋白的表达，进而发挥血糖调节作用[13,14]。

2.3 巧施“药对” 三消兼顾在临床治疗中，患者可能出现三消夹杂共存的情况，在治疗此类病证时应兼顾肺、胃、肾三脏，并根据临床病症的偏重调整用药，既符合整体观念，又兼顾辨证论治，做到统筹兼顾，巧妙施方。热盛津伤型消渴并患者临床治疗既要清热、又要生津，因此，临床处方仍从肺热、胃热、肾虚三个方面着手。黄连-大黄药对为“清泄”之妙用，大黄泻火通便、凉血解毒，黄连清热燥湿、泻火解毒，两药配伍则泻火凉血清热之力增强，既能清气分实热，又能泄血分之毒，且能发挥荡涤肠胃之功。黄连-知母药对均入胃经，配伍后发挥协同增效作用，共奏清热、止渴、除烦之功；知母苦甘性寒，质地滋润，滋阴润燥之力较强，重在清润，善滋肺胃之燥；同时，知母可入肾经，长于滋肾降火；两药配伍可使清热泻火之力增强，一燥一润，“清中有润、润中有散”，清热而不伤阴，特别适用于肺胃火热亢盛、内热伤津之消渴证。生地黄-知母药对，两药均味苦甘性寒，能清热养阴、生津润燥，然地黄长于清热凉血、养阴生津，临床上多用于温热病；知母清热泻火，善清肺胃气分实热而除烦止渴，两药合用则清肺胃气分实热及生津之力增强，对于内热消渴之证尤为适宜。生地黄-牡丹皮药对主入血分，地黄重在滋阴、凉血、养阴，使阴生而易于退热；牡丹皮功善凉血祛瘀，兼能透散，使热退而利于阴复；两药配伍可使凉血散瘀、清热养阴之功增强，尤其适合阴虚血热及热病后期，邪热未尽，阴液已伤之证。麦冬-知母药对均入肺胃经，麦冬入肺经，善养阴润肺，知母滋阴清热；两药配伍可增强清热润肺、滋阴之效，适于热燥伤肺，阴虚肺热之证。

3 讨论

随着历代医家对消渴病病机认识的深入，临床基本病机从“三消论”到“阴虚为本、燥热为标”，再到“内热伤阴耗气”的发展，基本形成了较为完整的中医理论体系，从认识发展的主线中不难看出，“热毒”病机与清热解毒疗法在临床应用中越来越受到重视，其临床组方的核心机制是“热毒”，即“热毒”可上灼肺津、中劫胃液、下耗肾水。黄连降糖方中重用苦寒之药，取燥湿解毒、滋阴润燥之效，以“解毒、排毒、润燥”为核心贯穿疾病的治疗过程，使“毒有所解、润燥相济”。

目前来看，中成药的降糖作用强度偏弱，但作用持续时间长，对糖尿病的远期治疗、改善临床症状、减少并发症、临床服用安全有效等方面有明显优势。当前，对糖尿病的中成药市场开发尚不够成熟，据南方医学经济所的统计数据显示[15]，中成药在口服降糖药市场占有的份额还不足一成，究其原因，可能是目前对中成药的开发研究主要集中在糖尿病并发症的防控方面，对中药降血糖的分子学研究证据尚不够充分，临床基础研究优势不突出，中成药与传统汤剂的等效剂量不平衡等。虽然目前大量的临床研究表明，中药可明显改善、控制血糖，但对于更深入的作用机制尚不完全清楚，因此，中医临床的现代研究可借助蛋白组学技术及网络药理学方法，寻找新的或者特异的治疗靶点，从分子层面揭示中药防控糖尿病的作用机制，作为未来中医药在糖尿病防控方面的研究方向。