运动对射血分数保留型心力衰竭的影响*

刘剑，纪细心，张文超，周锐飞，陈硕，董一飞

南昌大学第二附属医院心血管内科(江西南昌 330006)

射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)是一种快速渐进型心力衰竭，常好发于老年女性，且新发心力衰竭老年女性患者有90%被诊断为HFpEF[1]。而HFpEF患者还在以较快的速率在增加，并达到所有心力衰竭患者诊断的50%[2]。HFpEF病理生理机制较为复杂，对于该类患者目前并没有有效干预和治疗措施。目前临床上常用射血分数减少型心力衰竭(HFrEF)的经典方法治疗HFpEF，然而并没有取得好的疗效[3]。同时，前期已有关于运动对HFpEF患者及其血管影响的相关研究。因此，本文主要是就HFpEF与运动间关系进行综合性阐述。

1 HFpEF

1.1 定义及流行病学 HFpEF是以心功能受损(主要是舒张功能障碍)为特点的一种异质性临床综合征。其实质就是心脏舒张储备功能的受损导致心肌松弛不够，最终引起运动能力逐渐下降。其中，高血压(HTN)、心脏肥厚、老年化、缺血、心动过速和糖尿病都是HFpEF易感因素。同时，房颤和女性人群加大了患HFpEF概率。

1.2 病理生理 当前HFpEF具体病理生理机制尚不清楚，可能涉及左室增大、心房硬度增加、心脏收缩和舒张功能异常以及代谢异常等。HFpEF患者的心肌细胞直径和肌纤维密度均较普通人大。心室纤维化引起HFpEF患者运动早期肺动脉楔压增大，进一步引起肺动脉压升高出现呼吸困难及运动受限。同时，心室纤维化也是造成左室弹性舒缩减退(即被动硬化)，所以HFpEF有舒张功能减退和收缩功能减退。这种心室的被动硬化主要是通过心室舒张时的压力-容积曲线图来显现。这种压力-容积曲线图主要呈现为随左室容积的增大左室终末舒张压形成向右上方增大的弧形曲线[4]。而且HFpEF患者的终末舒张压形成弧形曲线增大幅度较正常人增加更大。分子生物化学方面，心脏能量学方面受损，由于心肌纤维化而导致的左室壁厚度及硬度增加，细胞骨架蛋白(如：N2B)的表达异常，胶原蛋白Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的比例异常，这些都会恶化心脏的收缩功能和舒张功能[4-5]。在舒张过程中，心脏的松弛能力的降低与肌质/内质网的Ca2+泵功能障碍而导致Ca2+转移异常有关。这就导致舒张时Ca2+浓度升高，心肌肥厚，舒张功能的降低。

1.3 HFpEF的治疗 目前没有改善HFpEF患者预后的治疗方案，强调危险因素的控制、症状的改善以及其他基础病和并发症有效防控。迄今为止，药物试验在主要结果上基本是中立的[6]。另一方面，只有运动锻炼和减肥的方法可能可以改善HFpEF患者的运动不耐受和生活质量。

2 运动对HFpEF的影响

2.1 骨骼肌异常变化 一般来说，心力衰竭患者骨骼肌功能障碍是导致其运动不耐受的主要原因。而骨骼肌功能障碍是由骨骼肌异常所致。HFpEF患者发生骨骼肌异常主要表现为：肌间脂肪增加，毛细血管减少，肌肉百分含量降低，Ⅰ型肌纤维百分比含量降低以及纤维化萎缩。

研究者将年龄相匹配的HFpEF患者与健康人相比较发现，HFpEF患者腿部肌肉平均重量明显减少。而且在被用于比较的腿部肌肉中，这些肌肉运动时最大摄氧量(VO2peak)也严重地降低[7]。为了进一步明确这一原因，研究者利用磁共振对HFpEF患者四肢肌肉进行评估，发现患者肌间脂肪以及肌间脂肪与肌肉之比分别为60%和36%。而肌间脂肪和肌间脂肪与肌肉之比是VO2peak的独立预测因素[8]。在盐敏感SD大鼠HFpEF模型中，比目鱼肌的缓慢抽动及抗疲劳的Ⅰ型胶原纤维明显减少[9]，同样，用人的股外侧肌进行组织活检发现Ⅰ型胶原纤维也有减少，而上述情况中快抽动和易疲劳的Ⅱ型胶原纤维均有增加。上述研究同时发现HFpEF患者或动物模型的腿部肌肉毛细血管与纤维比率的降低[9]。与年龄、性别及体表面积一样，I型胶原纤维和毛细血管与纤维比率都是VO2peak独立预测因素[9]。因此，Ⅰ型胶原纤维和毛细血管与纤维比率降低以及肌间脂肪和肌间脂肪与肌肉之比的增加可能是VO2peak降低的重要原因。

同样，VO2peak降低与心输出量(CO)减少和动静脉氧含量差异(A-VO2Diff)有关联[10]。骨骼肌异常导致A-VO2Diff减小，占VO2peak降低原因的50%，并且A-VO2Diff减小对VO2peak降低的评估较心输出量敏感[11]。而A-VO2Diff减少与血氧输送到骨骼肌的量减少，骨骼肌对氧利用率降低，或者是这两种情况都有关[10]。HFpEF患者存在骨骼肌异常，从而导致对氧利用率减低，并有VO2peak降低[10]。从微观上讲，线粒体功能受损与VO2peak降低也有密切的关系。线粒体是人机体唯一能够利用氧的细胞器，并经有氧代谢后转化为能量。健康的线粒体对VO2peak起着决定性作用。而HFpEF患者骨骼肌细胞中线粒体功能有受损，并且这是导致A-VO2Diff和VO2peak减小的主要因素。利用骨骼肌组织切片发现，HFpEF患者线粒体功能明显受损。而VO2peak降低的患者骨骼肌具有3个指征：氧化型肌纤维减少，线粒体密度减少，有氧代谢的柠檬酸合成酶减少[12]。此外，最新研究显示，预计运动时最大摄氧量(pp-peakVO2)可评估HFpEF患者再入院情况。pp-peakVO2(每减少10%)和pp-peakVO2对数(每减少1log)与HFpEF患者心血管病住院的风险成反比关系[13]。因此，利用VO2peak和pp-peakVO2可评估HFpEF患者的病情、预后以及再入院率。

2.2 运动强度对HFpEF患者的影响 规律的有氧运动减轻慢性心力衰竭患者症状，同时有效提高患者的机能。Vetrovsky等[14]通过使用一种以散步为基础的计步仪来对HFrEF患者和HFpEF患者分别进行全天携带计步器的临床研究。参与者携带6个月的计步器后发现，绝大部分的患者每天运动锻炼量有明显增加。通过运动锻炼心衰患者的机能和预后明显提高。不同强度的运动对HFpEF患者有着不同的影响。研究显示，高强度间隔式运动(HIIT)能够提高机体的VO2peak及左室的舒张功能，并经过4周HIIT的HFpEF患者右室平均最大收缩长度应变能力明显得到改善[15]。中等强度持续性运动(MICT)的HFpEF患者右室的最大收缩长度应变率，左室最大收缩长度应变能力及左室最大收缩长度应变率均没明显改善[15]。而平均右室最大收缩长度应变能力和左室最大收缩长度应变能力与平均VO2peak呈正相关关系[15]。同样，在前期不活动女性人群中进行持续6周少量的HIIT的近期研究显示，这些受试者骨骼肌Ⅰ型和Ⅱ型纤维的毛细血管和线粒体含量的标记物有增加现象[16]。这也意味着，HIIT增加了肌肉毛细血管含量及肌细胞的线粒体数量，从而有助于血液中氧的输送，并提高骨骼肌对氧的利用。因此，临床医生除了用药物帮助心力衰竭患者康复外，也可以通过上述方式来进行心力衰竭患者的协助治疗。根据患者能承受运动量范围，对HFpEF患者进行最大量及监督式运动治疗。

2.3 运动形式对HFpEF患者的影响 运动锻炼(即：主动形式的运动)是临床上用于改善HFpEF患者运动耐受和生活质量主要辅助治疗方法。通常，运动锻炼能增加肌肉的毛细血管含量，从而增加肌肉血氧及营养物质的灌注。关于运动锻炼调节毛细血管研究显示，急性运动能够增加血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-2和eNOS蛋白及mRNA含量[17]。并且运动锻炼涉及到3种不同的生理刺激，可诱导骨骼肌毛细血管生长过程，其中两种是机械性质的，是由于血液流动和组织纵向拉伸引起的剪切应力，还有1/3是新陈代谢性质的，与运动过程中能量消耗增加有关[18]。Hellsten等[19]通过增加血流和被动拉伸组织的被动下肢运动(PLM)形式研究发现，PLM也能促进VEGF释放，提高组织液对内皮细胞增殖影响，以及能提高骨骼肌中eNOS mRNA含量，而PLM并没有增加新陈代谢。所以，PLM可能是通过血液流动和肌组织的被动拉伸来机械性刺激增加VEGF及eNOS mRNA的表达，进而促进骨骼肌毛细血管的生长[19]。同样，被动抬腿(PLR)可能增加了胸廓内的血容量和心脏前负荷，通过促进循环静脉血从腿部流入胸廓，进而增加了心输出量[20]。研究显示，HFpEF患者经PLR后心输出量、心脏指数、心脏博出量、心脏博出指数、左室心博做功及左室做功指数均得到增加，并运用这些血流动力学变化来判断HFpEF患者运动能力[21]。

PLM能增加VEGF和eNOS mRNA的表达，而VEGF及eNOS可以促进微血管的生成和扩张血管，同时，PLR可以增加HFpEF患者心输出量、左室心博做功及左室做功指数。因此，PLM/PLR可为临床上多并发症不易自主运动的HFpEF患者改善生活质量带来极大的辅助治疗帮助。

2.4 运动改善HFpEF的可能机制 在无药物使用条件下，有氧运动使得HTN患者血压得到控制成为可能，并且有氧运动对HTN患者内皮功能得到改善，防止微血管密度降低及减少心血管事件[22]。内皮细胞中miRNA对于HTN患者微血管密度降低及微血管生成障碍是潜在的治疗方法[23]。研究显示，miRNA-16具有抑制VEGF和抗凋亡蛋白(Bcl-2)的表达，并能抑制血管内皮细胞形成血管[23]。miRNA-21能靶向于Bcl-2，在血管生成起着非常重要的作用[23]。miRNA-126具有抑制VEGF通路的调节剂，并且能抑制1型髓鞘相关蛋白和2型三磷酸肌醇激酶(PI3KR2)。主要通过2型VEGF受体、丝裂素活化蛋白激酶和三磷酸肌醇激酶通路来负性调节VEGF的信号[24]。

在动物实验研究显示，在HTN大鼠中有氧运动能降低血压(一般能在原有的血压基础上降低21%)和心率，并且有氧运动能修复比目鱼肌中由低到高肌纤维类型的过渡和降低微血管的减少[25]。在患有HTN大鼠中，有氧运动也能修复比目鱼肌的血管内皮细胞的eNOS活性，甚至能修复促凋亡和抗凋亡的介质，从而促进外周血管再生能力[26]。在患有HTN大鼠中，体内的miRNA-16、miRNA-21的含量增加，而miRNA-126、eNOS、Bcl-2和VEGF含量均有减少。但对HTN老鼠进行游泳运动后，miRNA-16、miRNA-21的含量发生减少，并能增加miRNA-126、VEGF和Bcl-2水平含量[26]。显而易见，通过有氧运动HTN患者微血管的生成可能依赖于miRNA水平含量改善有关。这些研究表明，单个miRNA能够调节血管完整性及微血管生成。这也为血管生成或抗血管生成提供新的治疗方法。而在HTN患者中有氧运动能恢复骨骼肌中miRNA-16、miRNA-21及miRNA-126到正常水平，并使PI3KR2、eNOS和VEGF均得到恢复。同时，能使促凋亡和抗凋亡维持平衡，以此防止微血管畸形。最新研究显示，在患有HTN的HFpEF患者中miRNA-26b、miRNA-208b及miRNA-499均有明显增加，且增加的miRNA-208b与HFpEF患者做心肺运动时的VO2peak、运动持续时间以及每分通气量/每分二氧化碳产生量呈正相关关系[27]。这也说明了miRNA-208b升高有益于HFpEF患者的运动耐受。

运动锻炼通过提高HFpEF患者的VO2peak，进而提高运动耐受能力。而这种通过运动改善HFpEF的微观方面分子生物学机制可能与运动时机体产生某种miRNA(如：miRNA126)促进VEGF及eNOS等表达有关。VEGF升高则能促使心脏、骨骼肌及外周脏器的微血管的形成。同时，eNOS升高有利于NO生成，进一步扩张血管。因此，使得心脏及骨骼肌的功能得到改善，提高患者的运动耐受能力。

3 探讨运动对HFpEF影响的临床研究

3.1 运动对动脉硬化的HFpEF患者带来的影响 人的衰老是以动脉血管硬化增加为特征[28]。这就引起收缩性高血压发生动脉的依从性下降和动脉收缩波反射增加[28]。伴有HTN和肥胖的衰老是发展为HFpEF患者最大的危险因素[29]。这些合并症被认为是HFpEF的促进因素。主要是通过使NO-cGMP信号缺陷改变了心室的机械特性，最终导致心力衰竭时的血流动力学的改变[29]。HFpEF患者多数伴有大血管和微血管的功能障碍[30]。血管功能的改变直接导致其运动不耐受。而动脉硬化更多被发现在HFpEF合并患代谢综合征和肥胖的患者中[29]。相比健康人，HFpEF患者更易患动脉硬化。之前研究显示，在MICT 8周或16周后HFpEF老年患者的颈动脉硬化和肱动脉血流介导扩张并没有发生明显变化[31]。同样，Angadi等[32]发现经4周的MICT或HIIT后HFpEF老年患者肱动脉血流介导扩张也没发生改变。然而，Reddy等[33]近期通过用只患HTN无HFpEF患者和只患HFpEF无HTN的患者分别进行安静和运动处理后发现，在运动期间不规则的动脉负荷出现在有HFpEF而无HTN的心力衰竭患者中，并且其与最终发展为血压紊乱有着很大的关系[33]。同时，HFpEF患者表现出动脉的依从性、抵抗及弹性储备都受到损伤。这些损伤主要是由于运动过程中生理性压力所激发。而无机亚硝酸盐能减轻有运动的患者动脉硬化，并能提高患者血流动力学[33]。因此，这也说明了有运动的患者动脉硬化是部分可逆的。同时，这也为我们的HFpEF患者动脉硬化提供了新的思维。

3.2 运动对HFpEF患者心功能改变 HFpEF患者最显著性特征是由于VO2peak降低导致运动不耐受。与相应年龄的健康人相比，HFpEF患者VO2peak要减少35%，继而产生中枢和外周的功能障碍，最终致使氧的输送障碍及运动时肌肉对氧的利用不足[34]。VO2peak减少引起患者穿衣、走路和做家务等日常活动明显受限。而运动不耐受是HFpEF患者死亡和重新入院的一个重要的独立指标，所以通常我们以提高患者VO2peak来改善运动耐受能力为主要治疗目标。

HFpEF患者VO2peak减少的部分原因是左室舒张时硬度增加导致舒张功能受损及心脏输出量降低[35]。Edelmann等[36]报道过伴有抗阻训练的MICT能明显降低安静时左房容积和早期二尖瓣流入的血流速率与早期二尖瓣环收缩速率的比值(E/e′)。甚至，增加的VO2peak反而能提高E/e′。Fu等[37]研究发现，HIIT能明显减低HFpEF患者E/e′。这些研究都发现运动锻炼都能够提高心室填充压。Haykowsky 等[38]在HFpEF老年患者进行MICT16周前后检测左室最大容量和左室储备容量、心输出量以及A-VO2Diff发现，通过MICT后患者VO2peak得到改善，而HFpEF老年患者心率最大值和储备值以及A-VO2Diff有明显增加，而收缩末容积、舒张末容积、心脏每搏量及心输出量最大值和储备值均没有变化。同样，有研究发现，通过HIIT后患者VO2peak得到改善，而HFpEF老年患者A-VO2Diff加大，而心率最大值、每搏量及心脏指数也没变化[39]。因此，HFpEF患者MICT或HIIT后VO2peak增加并不是心脏本身功能改善的原因，而可能是因为外周的适应性引起肌肉的摄氧能力的增强。

4 展望

HFpEF患者约占心力衰竭患者的一半，甚至是一半以上。随着人口的老龄化和HFpEF并发症的增多，HFpEF患病率逐渐呈上升趋势发展。HFpEF病理生理是个非常复杂的过程。目前我们公认的主要是左室收缩和舒张功能障碍，肺血管病变，内皮功能受损以及外周功能障碍。至今有很多关于HFpEF治疗的临床和基础方面研究，但治疗方面仍然没有较好的突破。目前，HFpEF患者较有效的治疗方法是运动锻炼和控制体重，从而提高患者运动耐量及生活质量。然而，通过运动来治疗HFpEF患者并不是每个人都适用。HFpEF患者通常有多系统并发症。这样对于多系统病变及不便自主运动患者而言，这种运动项目难以开展,而被动运动方式可能给不便自主运动HFpEF患者的预后及并发症的预防带来一定的帮助。并且，运动能使体内miRNA-16、miRNA-21含量降低及miRNA-126含量增多，并能使eNOS、VEGF和Bcl-2含量增加，从分子生物学水平来说，miRNA、eNOS、VEGF和Bcl-2可能是未来临床上治疗HFpEF患者主要突破口。