不同剂量重组人脑利钠肽预防对比剂肾病的效果探讨

吴雪锋，杨希立，李健民，许兆延，胡晖

佛山市第一人民医院(中山大学附属佛山医院)心血管内科(广东佛山 528000)

随着心脏介入治疗的发展，越来越多的患者需要使用到对比剂，同时心脏科患者往往年龄较大，合并高血压、糖尿病及慢性肾功能不全等多种基础疾病，进一步增加了对比剂肾病(contrast induced nephropathy, CIN)的发生率。文献显示，CIN不仅增加医疗费用、延长住院时间，而且明显增加患者的病死率及透析风险，并与再发心肌梗死及靶血管重建率等心血管事件相关[1-2]。因此，CIN已成为临床医师的重要挑战之一。目前临床上通常使用静脉水化治疗用于CIN的高危人群。然而，对于器质性心脏病的患者来说，快速静脉水化治疗可能诱发或者加重心功能不全，临床医师常因此顾虑而减慢水化治疗的速度，进而影响了预防CIN的效果。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide, rhBNP)与心室肌产生的内源性利钠肽结构相似，具有利钠、利尿、降低血管张力及拮抗神经内分泌系统过度激活的作用。研究观察到rhBNP在治疗心力衰竭的同时可以改善肾小球滤过率以及肌酐的水平[3]。本研究拟探讨不同剂量的rhBNP对CIN的预防效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为随机对照研究，入选2018年1—6月在佛山市第一人民医院心血管内科行择期冠脉介入治疗的不稳定型心绞痛患者，不稳定型心绞痛诊断标准符合2016年中华医学会心血管病学分会制定的《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》[4]。排除标准包括：伴有血流动力学异常或者心电不稳定的不稳定型心绞痛患者；中重度肾功能不全(估测肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)或者需要透析的患者；收缩压<100 mmHg的患者；7 d内接受过对比剂诊断或者治疗的患者。本研究经过医院伦理委员会批准，所有入选患者均签署知情同意书。

共入组102例患者，其中男67例，女35例。所有入选患者按随机数字表法分为小剂量rhBNP组和大剂量rhBNP组两组，各51例患者。两组患者在性别、年龄、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、体质指数(BMI)，高血压、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症等临床合并症，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)和他汀类药物治疗方案，左室射血分数(LVEF)、估测肾小球滤过率(eGFR)、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)等各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。见表1。

1.2 方法 冠脉造影及血运重建治疗均在本院心血管内科导管室进行，由经验丰富的医生按当前国内外治疗指南完成。所有患者均选用碘必乐作为对比剂。本研究使用的rhBNP商品名为新活素，由成都诺迪康生物制药有限公司生产。(1)小剂量rhBNP组，于择期冠脉介入治疗术前12 h予以rhBNP 0.005 μg/(kg·min)静脉滴注，持续使用72 h；(2)大剂量rhBNP组，于择期冠脉介入治疗术前12 h予以rhBNP 0.01 μg/(kg·min)静脉滴注，持续使用72 h。

1.3 观察指标 记录所有患者的临床特征，如性别、年龄、身高、体重、基线血压、心率等，以及相关病史，如高血压、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症等资料。检测所有患者的基线状态、术后24、48、72 h的血肌酐，并根据简化的MDRD公式估算肾小球滤过率(eGFR)。研究过程中密切监测所有患者的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及心率数据。

本研究终点事件为CIN的发生率，CIN定义为接受造影剂后48～72 h血清肌酐升高超过25%或者增加44.2 μmol/L，并且无其他原因可解释。低血压定义为收缩压<90 mmHg或者舒张压<60 mmHg。

项目小剂量rhBNP组(n=51)大剂量rhBNP组(n=51)P值性别(例)0.835 男3433 女1718年龄(岁)62.59±9.4063.57±11.690.642BMI(kg/m2)25.41±3.2624.88±3.000.396SBP(mmHg)128.88±10.82132.08±16.330.247DBP(mmHg)73.47±7.6775.27±9.700.300心率(次/min)69.63±16.3270.78±5.710.634高血压(例)11170.183糖尿病(例)21160.303高尿酸血症(例)15220.501高脂血症(例)25220.551他汀治疗(例)4948>0.999ACEI/ARB(例)35340.832LVEF(%)56.22±5.5857.06±6.450.482NT-ProBNP(ng/L)420.04±212.97440.29±218.360.636eGFR[mL/(min·1.73m2)]95.22±10.393.45±10.850.402血肌酐(μmol/L)73.20±7.3875.82±7.140.071

2 结果

2.1 两组患者对比剂用量和CIN发生率比较 两组的对比剂使用量及术后CIN的发生率差异无统计学意义(P>0.05)，然而，大剂量rhBNP组低血压事件的发生率显著高于小剂量rhBNP组(P<0.05)。见表2。

项目小剂量rhBNP组(n=51)大剂量rhBNP组(n=51)P值对比剂用量(mL)115.69±21.38125.06±26.890.054低血压事件[例(%)]5(9.8)15(29.4)0.013CIN[例(%)]5(9.8)7(13.7)0.539

2.2 两组患者各个时间点实验指标的比较 两组间各个时间点的血肌酐、eGFR差异均无统计学意义(P>0.05),大剂量rhBNP组的SBP在术后48 h及术后72 h显著低于小剂量rhBNP组(P<0.05)，大剂量rhBNP组的DBP在术后各时间点均显著低于小剂量rhBNP组(P<0.05)，见表3。

2.3 多因素回归分析 以是否发生CIN为因变量，将单因素分析有统计学意义的数据如低血压事件、糖尿病、对比剂用量、高血压作为自变量纳入多因素logistic回归分析，结果见表4、5。结果显示发生低血压事件是CIN的危险因素(OR=16.741，95%CI：2.134～131.328)，而无论在单因素还是多因素分析中，rhBNP的剂量均差异无统计学意义。

3 讨论

CIN是指使用对比剂后发生的、无其他原因可解释的急性肾功能减退，以血清肌酐比造影前升高25%或者肌酐增加44.2 μmol/L。CIN一般在使用对比剂后24 h内发生，并在随后的5 d内达到高峰[1]。目前CIN的病理生理机制尚未完全阐明，可能的潜在机制包括：对比剂的直接毒性作用、对比剂引起的血流动力学改变、氧化应激、炎症、肾小管的堵塞等方面[5]。rhBNP是重组DNA技术合成的产物，指南推荐应用于急性心力衰竭的治疗中。一项使用多谱勒超声血管造影的研究显示rhBNP可通过扩张肾入球动脉及收缩肾出球动脉来增加肾小球滤过率[6]。另外一项研究表明rhBNP可显著降低肾静脉去甲肾上腺素水平并扩张肾动脉[7]。国内研究也显示，注射rhBNP后患者的肾素血管紧张素系统相关的激素水平受到抑制，肾功能有所好转[8]。在急性肾损伤的治疗上，也有一些探索性动物试验显示rhBNP可抑制肾间质的炎症，改善组织缺氧状态，促进肾小管的修复[9]。在CIN的预防方面，研究显示与生理盐水水化治疗相比，rhBNP可降低CIN的发生率，减轻肾功能损伤程度，并且缩短肾功能恢复时间[10-11]。

项目时间点 小剂量rhBNP组(n=51)大剂量rhBNP组(n=51)P值血肌酐(μmol/L)基线73.20±7.3875.82±7.140.071术后24h79.37±7.0781.35±6.270.138术后48h85.06±6.3086.37±5.870.278术后72h79.63±6.8782.55±8.30.056eFGR[mL/(min·1.73m2)]基线95.22±10.393.45±10.850.402术后24h90.29±7.8989.08±9.790.492术后48h85.69±7.1482.92±8.660.082术后72h89.48±6.2887.66±8.790.231SBP(mmHg)基线128.88±10.82132.08±16.330.247术后24h123.29±9.84120.88±14.770.334术后48h121.45±9.86116.51±13.730.040术后72h120.08±10.17114.20±12.190.009DBP(mmHg)基线73.47±7.6775.27±9.70.300术后24h70.10±7.2566.41±8.010.017术后48h69.02±6.9165.78±7.980.031术后72h68.33±7.0664.88±7.440.018

受研究对象及实验药物的影响，不同的研究报道的CIN的发生率差异较大，Liu等[10]报道使用rhBNP的CIN发生率在5.6%。本研究总CIN发生率为11.8%,与上述研究差异较大，原因考虑可能与不同的研究入组的样本偏差有关，另一方面与本研究中rhBNP使用的剂量有关。上述研究中所使用的剂量为0.005 μg/(kg·min)，而本研究评价了0.005 μg/(kg·min)和0.01 μg/(kg·min)两种剂量对CIN的预防效果。理论上，增大剂量可能具有更好的改善血流动力学及抑制神经内分泌的效果[12]。研究发现rhBNP降低系统血管阻力及血清肌酐水平的效果呈现剂量依赖性[13]。然而，本研究结果显示增大rhBNP的剂量，CIN的发生率并没有明显的下降。这与上述研究的结论不符，推测可能与两组患者的血压变化有关。本研究设计之初为尽可能避免因低血压导致试验中断，要求入组的试验对象收缩压>100 mmHg,尽管研究过程中两组患者均未出现因低血压导致停药的情况，但仍可以看到无论是SBP还是DBP，在大剂量rhBNP组试验过程中的各个时间点均下降更为显著，发生低血压事件的比例也显著增高。研究发现随着rhBNP剂量的增大，低血压的发生率也越高，反而会增加肾功能不全的发生率[14]。Riter等[15]的研究显示低血压和低灌注是肾功能恶化的重要原因。一项meta分析显示大剂量rhBNP明显增大肾功能恶化的风险[16]。

多因素分析显示，低血压事件是CIN的独立危险因素，而rhBNP的剂量并未显示出有统计学意义。目前认为rhBNP对肾脏的保护作用源于两方面，一方面是因为rhBNP改善心功能，稳定血流动力学状态，另一方面是源于rhBNP对肾脏的直接保护作用。本研究中低血压事件可能抵消了大剂量rhBNP组的神经内分泌方面的获益，因此在CIN的终点事件上并未显示出差异。

项目无CIN组(n=90)CIN组(n=12)2值P值药物干预[例(%)]0.3780.539 小剂量组46(51.1)5(41.7) 大剂量组44(48.9)7(58.3)性别[例(%)]3.4810.062 男62(68.9)5(41.7) 女28(31.1)7(58.3)年龄(岁)63.00±10.4763.67±11.68-0.2040.838BMI(kg/m2)25.13±3.2425.25±2.22-0.1210.904低血压事件[例(%)]51.272<0.001 无83(92.2)1(8.3) 有7(7.8)11(91.7)心率(次/min)69.86±12.8672.83±3.81-0.7940.429高血压[例(%)]15.439<0.001 有19(21.1)9(75.0) 无71(78.9)3(25.0)糖尿病[例(%)]5.4340.020 有27(30.0)10(83.3) 无63(70.0)2(16.7)高尿酸[例(%)]2.2990.129 有26(28.9)1(8.3) 无64(71.1)11(91.7) 高脂血症[例(%)]0.1070.744 有42(46.7)5(41.7) 无48(53.3)7(58.3)LVEF(%)56.58±6.1157.08±5.520.2720.786NT-ProBNP(ng/L)434.36±221.93398.75±155.360.5370.592他汀治疗[例(%)]0.3440.588 服药86(95.6)11(91.7) 未服药4(4.4)1(8.3)ACEI[例(%)]0.0060.938 服药61(67.8)8(66.7) 未服药29(32.2)4(33.3)对比剂用量(mL)117.73±24.16137.67±21.112.7200.008eGFR[mL/(min·1.73m2)]94.04±10.39 96.5±12.06-0.7550.452血肌酐(μmol/L)72.69±5.9470.67±4.081.1400.257

表5 CIN的多因素logistic回归分析

由于伦理上的考虑，本研究排除了中重度肾功能不全的患者，研究对象属于CIN的低危人群，因此在高危人群中，不同剂量的rhBNP预防CIN的效应尚需要进一步的研究。另外，本研究的结果显示低血压是CIN的危险因素，未来的研究可能需要提高入组研究对象的血压标准，减少低血压事件发生，更好地揭示rhBNP的剂量与预防CIN效应间的关系。

综上所述，本研究结果显示，增大rhBNP的剂量并未降低CIN的发生，而低血压事件是CIN的危险因素。因此在临床实践过程中，需要根据血压滴定rhBNP的剂量，尽量避免血流动力学异常。