良性前列腺增生与基因遗传多态性研究进展

李哲铭 刘冬冬 综述 孙发 唐开发 审校

(1.贵州医科大学附属医院泌尿外科，贵州 贵阳 550004；2.贵州医科大学2017级硕士研究生，贵州 贵阳 550004；3.贵州省人民医院，贵州 贵阳 550002)

良性前列腺增生(BPH)是引发中老年男性排尿障碍原因中最为常见的一种良性疾病。主要表现为组织学上的前列腺间质和腺体成分的增生、解剖学上的前列腺增大(BPE)、下尿路症状(LUTS)为主要临床表现以及尿动力学上的膀胱出口梗阻(BOO)。前列腺组织细胞增生、肥大的主要假说是类固醇介导的细胞增殖和局部感染所致的炎症反应。低效的凋亡机制和异常基质—上皮相互作用可能也会导致前列腺组织细胞的异常生长[1]。目前对于BPH的发病机制仍不清楚，且没有成熟的生化或分子标记物用于早期检测。前列腺特异性抗原(PSA)是监测前列腺癌的标记物，同时也可作为BPH中前列腺体积大小的预测因子。但是这种丝氨酸蛋白酶容易受多种因素的影响，如年龄、种族、前列腺炎等[2]。本文通过复习多种基因遗传多态性与BPH发病机制相关的有关文献，就多种基因多态性与BPH的相关性作一综述。

1 多种基因多态性与BPH

1.1雄激素受体基因多态性与BPH 前列腺的生长取决于循环血中雄激素和通过雄激素受体(AR)介导的细胞内类固醇信号通路。雄激素与AR结合，不仅刺激雄激素应答基因表达，还刺激控制细胞周期的基因表达。对于前列腺生长和功能十分重要的AR反式激活是在外显子1编码的反式激活结构域AR基因(Xq11-12)中发现的，其分别包含编码聚谷氨酰胺和聚甘氨酸的多态性CAG和GGN(也称为GGC重复序列)。古米力热等[3]报道了新疆维吾尔族人群雄激素受体基因CAG重复多态性与BPH相关联。Lee等[4]研究发现AR基因CAG重复序列的缩短与BPH的发病风险增加有关。因此，雄激素被认为是前列腺增生的决定性因素，前列腺受体基因多态性可能通过雄激素/AR途径差异影响前列腺增生的发生发展。然而，王晓明等[5]通过荟萃分析国内外有关雄激素受体CAG重复片段多态性与BPH相关性的文献，发现CAG重复片段多态性与BPH发病风险并无相关性。因此CAG重复片段的多态性可能不适合用来评估患BPH的风险。

1.2类固醇激素代谢通路基因多态性与BPH 雄激素和雌激素及其他类固醇代谢物一直被视为BPH发病机制中的主要危险因素。季敬璋等[6]发现雌激素受体α基因单核苷酸多态性与BPH发生存在一定的相关性。涉及类固醇代谢途径的几种基因多态性研究指出了它们与BPH风险增加的关联性。

有研究[7]报道CYP3A4变异型等位基因可以鉴别有前列腺癌风险的BPH男性患者，该研究发现BPH患者中CYP3A4变异型基因的前列腺癌发生率显著高于野生型。类固醇5α-还原酶II型(SRD5A2)也被认为与BPH和前列腺癌有关。既往研究[8]认为SRD5A2中V89L多态性的LL基因型与BPH风险性成显著正相关。也有研究[9]发现低水平的VV与BPH的风险性成正相关，长(TA)重复片段可抑制BPH的发生。一项来自Zeng等[10]对SRD5A2中V89L和A49T多态性与BPH发生风险相关性的荟萃分析中发现，A49T多态性可增加发生BPH的易感性，V89L多态性在不同种族人群BPH发生发展中存在显著差异。研究发现CYP17基因多态性的A1等位基因与前列腺癌和BPH的风险增加有显著相性关，同时具有基因剂量效应[11]。然而Madigan等[12]研究认为CYP17基因多态性与BPH无显著相关性。因此CYP17基因多态性可能是发生BPH的危险因素，但仍需进一步研究。

儿茶酚雌激素是一类在前列腺恶性转化中起着重要作用的雌激素代谢物。儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是中和这类代谢物遗传毒性作用的酶。该酶的变体形式可以将它的活性降低至1/4。Omrani等[13]研究发现COMT基因多态性中密码子158与BPH发生发展存在显著相关性，并发现COMT基因活性水平的升高可降低BPH的发生风险。

1.3细胞因子基因多态性与BPH 细胞因子基因多态性可能通过对炎症途径的作用，从而对含炎症成分的疾病的发生和进展产生重要影响。Cosimo等[14]综述了慢性炎症过程与BPH具有重要关系。TGF-β1使细胞周期停留在G1期，从而抑制许多上皮细胞(包括前列腺上皮细胞)的生长。Omrani MD等[15]发现TGF-β1基因T等位基因对前列腺癌和BPH的发展起主导作用，这就表明TGF通路在前列腺疾病发展过程中的重要性。Mullan等[16]报道了BPH与TGF-β1、TNF-α和EGFR基因多态性存在显著相关性，表明这些细胞因子可能参与了BPH的发病机制；同时该研究还指出EGFR基因的CA重复序列与BPH发生存在正相关。Park等[17]研究发现FGFR基因多态性可能与BPH的进展存在相关性。白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1RN)通过与IL-1受体结合抑制促炎因子IL-1α和IL-1β从而调节炎症反应。有研究发现在日本人群中IGF-1等位基因19的CA重复多态性通过基因剂量效应增加前列腺癌和BPH的风险[18]。

综上所述，细胞因子是细胞功能的重要调节因子，其基因多态性在BPH的发生、发展中可能扮演十分重要的角色，包括BPH发生风险以及发生和发展的本质。

1.4一氧化氮基因多态性与BPH 一氧化氮(NO)可由三种NOS合酶合成，分别是在不同细胞系中表达的诱导型NOS(iNOS)、神经元型NOS(nNOS)和内皮型NOS(eNOS)。eNOS在血管发育和致癌过程中起着重要作用。Lee等的研究发现，在台湾人中，年龄、糖尿病和eNOS G894T基因多态性是引起BPH的三种非独立风险因素，eNOS G894T基因多态性可能作为遗传敏感因子而成为BPH发生发展的危险因素[19]；同时有研究[20]发现该基因多态性的BPH患者对α1受体阻滞剂疗效存在差异性。

1.5维生素D受体基因多态性与BPH 随着人们对维生素D的认识不断加深，发现它不仅参与钙代谢，还与多种疾病的发生有关。维生素D介导各种表达维生素D受体(VDR)细胞群体的生长和增殖。研究发现活化的VDR可能引起AR激活，从而导致BPH的发生。Habuchi等[21]首次报道了在日本男性中VDR基因多态性与BPH发生风险性存在正相关关系。然而，Zeng XT等[22]通过荟萃分析指出VDR基因中的4种基因多态性(Taq-I、Bsm-I、Apa-I和Fok-I)与BPH风险并无明确相关性。

1.6谷胱甘肽S-转移酶基因多态性与BPH 谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)是机体Ⅱ相解毒酶，主要对抗氧化应激和游离电子对机体造成的损伤。研究发现GSTM1、GSTT1和GSTP1基因在人群中存在功能性基因多态性。Choubey等[23]通过荟萃分析发现GSTT1基因缺失型(GSTT1*0)显著增加BPH发生的风险性。另有研究显示GSTT1基因缺失型(GSTT1*0)显著增加有下尿路症状的BPH发生的风险性；同时该研究认为GSTs基因多态性与BPH预期治疗效果无明显相关性[24]。

1.7同源盒基因多态性与BPH 基因NKX3.1是前列腺特异性同源盒基因，其在发育过程中影响前列腺上皮细胞的分化和生长抑制。Irer B等[25]的研究发现前列腺同源盒基因NKX3.1的表达在BPH组织中明显升高，这意味着发生BPH的风险在前列腺生长和分化过程中就已经开始。研究参与前列腺生长的基因多态性可能揭示候选基因与BPH风险的相关性，特别是研究发育缺陷相关基因引起的异常基质—上皮相互作用可能揭示BPH发病机制中基因相关的一些问题。

1.8α1A-肾上腺素受体基因多态性与BPH 目前研究发现α1肾上腺素受体通过影响膀胱和脊髓不仅增加前列腺平滑肌的张力，而且还导致前列腺增生，并加重LUTS。目前已发现有三种α1肾上腺素受体亚型，即亚型α1A、α1B和α1D。主要位于前列腺平滑肌中的α1A肾上腺素受体可能对排尿症状有着直接影响，而主要位于膀胱壁和脊髓中的α1D肾上腺素能受体可能导致尿潴留。研究发现α1-肾上腺素受体基因多态位点包括1035(T→G)、1175(G→A)、1475(C→T)、1677(A→G)和1831(A→T)及Arg-492-Cys。然而目前尚无这些基因多态性与BPH发生的相关性研究。研究α1-肾上腺素受体基因多态性可能有助于了解α-肾上腺素受体阻滞剂的无反应性，以及发生重度BPH风险的原因。

2 展 望

2.1了解良性前列腺增生的发病机理 目前，由于缺乏完善的病因和疾病进展模型，我们对于BPH的认识还不够充分。虽然许多危险因素导致该疾病的发生，但是尚不清楚这些因素是如何相互作用的。在未来研究若干基因多态性与BPH相关性时，应考虑已知的BPH风险因素，如饮食和其他环境因素以及可能的生物学途径。

2.2良性前列腺增生的监测与遗传筛查 单独或组合的基因型可能有助于识别BPH高危人群，从而通过预防性措施减少未来发生BPH的风险。这种方式还可以从BPH筛选和预防措施中产生新的候选基因。通过对足够的样本量和种族多样化人群的BPH发生率研究才能尽可能地了解与BPH相关基因多态性和危险因素(外源性雄激素、生殖、饮食、酒精摄入、吸烟及其他环境因素等)。不同种群BPH发病率的差异性可能是由遗传、环境或社会因素引起的。迄今为止，BPH的分子流行病学研究很少探索各种潜在的基因—环境相互作用或是研究与多种基因多态性的相关性和相互作用。BPH的发生发展可能是由一系列复杂的遗传与环境因素共同造成的，需要进一步的研究来明确无症状和有症状的BPH之间的区别。

目前，我们对BPH发生发展中涉及的基因途径了解十分有限。BPH的基因研究有巨大潜力，在于其不仅能够阐明这些微妙的途径，还可以通过检测危险因子来预防疾病的发生。研究基因多态性与BPH的相关性在评估BPH的风险性与生化过程相关性方面起着指示作用。