超敏肌钙蛋白I在急诊胸痛患者急性心肌梗死早期预测中的价值

韩敏 沈清 邵周俊 孙燕妮 郭瑞敏

[摘要] 目的 探讨超敏肌钙蛋白I（hs-cTnI）的动态变化，明确不同时间点的诊断截点及变化范围，为早期诊断急性心肌梗死（AMI）提供有效预测工具。 方法 纳入2016年11月～2017年12月就诊于上海中医药大学附属普陀医院的急诊胸痛患者142例，最终诊断为AMI患者75例，不稳定性心绞痛（UA）患者37例，并选择同期健康体检者30名作为健康对照组。采用直接化学发光免疫分析法检测三组患者入院即刻（T0）、入院3 h（T3）的血清hs-cTnI值，并计算T3-T0 hs-cTnI的绝对变化值及其hs-cTnI的变化斜率（△hs-cTnI）。根据受试者工作特征曲线（ROC）及Youden指数判断不同时间点的最佳诊断截点及最佳变化范围。 结果 ①急诊胸痛患者胸痛症状明显改善，（T0）hs-cTnI≥0.04 ng/mL，（T3）hs-cTnI≥0.48 ng/mL [AUC：0.994，最佳截断值：0.48 ng/mL]或T3-T0 hs-cTnI绝对变化值≥0.45 ng/mL [AUC：0.952，最佳截断值：0.45 ng/mL]，诊断AMI价值较大;②如果胸痛症状持续不能改善，T3-T0 hs-cTnI绝对变化值≥1.001 ng/mL [AUC：0.945，最佳截斷值：1.001 ng/mL]，诊断AMI价值较大;③而对于只有一过性胸痛症状发生，（T0）hs-cTnI≥0.05 ng/mL [AUC：0.483，最佳截断值：0.05 ng/mL]，随访3 h hs-cTnI绝对变化值下降≥0.015 ng/mL [AUC：0.686，最佳截断值：-0.015 ng/mL]，诊断UA价值大。④AMI组△hs-cTnI较UA组明显升高（P < 0.01）。 结论 单独使用（T0）及（T3）hs-cTnI不能有效诊断AMI，使用hs-cTnI单点诊断数值（T0或T3）结合hs-cTnI绝对变化值诊断AMI有效性较高。

[关键词] 胸痛;急性心肌梗死;超敏肌钙蛋白I;诊断截点

[中图分类号] R542.22          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）01（c）-0016-06

[Abstract] Objective To provide an effective predictive tool in patients with acute myocardial infarction （AMI） via exploring the dynamic changes of the high-sensitive troponin I （hs-cTnI） at different time points， and to identify the range of changes at different diagnostic cut-off point. Methods A total of 142 chest paining patients in Putuo Hospital Affiliated to Shanghai Traditional Chinese Medicine University were collected from November 2016 to December 2017. Seventy-five AMI patients and 37 unstable angina （UA） patients were finally diagnosed. Thirty healthy subjects who underwent physical examination in the same period were selected as the healthy control group. Serum levels of hs-cTnI were measured at admission to hospital （T0） and 3 hours later （T3） by direct chemiluminescence immunoassay. The absolute change value of hs-cTnI and slop coefficient of hs-cTnI （△hs-cTnI） were calculated based on the two time points. The receiver operating characteristic curve （ROC） and Youden index were determined to provide the best diagnostic cut-off point and the optimal ranges. Results ① If chest pain symptoms were improved significantly， （T0） hs-cTnI≥0.04 ng/mL， （T3） hs-cTnI≥0.48 ng/mL [AUC： 0.994， the cutoff： 0.48 ng/mL] or T3-T0 hs-cTnI absolute changes≥0.45 ng/mL [AUC： 0.952， the cutoff： 0.45 ng/mL] were valuable to diagnosis of AMI. ② If chest pain symptoms were persisted， the absolute changes T3-T0 hs-cTnI≥1.001 ng/mL [AUC： 0.945， the cutoff： 1.001 ng/mL] were valuable to diagnosis of AMI. ③ If chest pain transiently occurred， （T0） hs-cTnI≥0.05 ng/mL [AUC： 0.483， the cutoff： 0.05 ng/mL]， and the absolute changes hs-cTnI falling≥0.015 ng/mL [AUC： 0.686， the cutoff： -0.015 ng/mL] were valuable to diagnosis of UA. ④△hs-cTnI in the AMI group increased significantly compared with the UA group （P < 0.01）. Conclusion AMI can not be effectively diagnosed by hs-cTnI of T0 or T3. The △hs-cTnI single point diagnostic values （T0 or T3） combined with the absolute changes of hs-cTnI are valuable for AMI diagnosis.

[Key words] Chest pain; Acute myocardial infarction; High-sensitive troponin I; Diagnostic cut-off point

胸痛是一种常见的临床症状，病因繁杂，涉及多个器官和系统，病情程度轻重不一。流行病学研究显示，人群中20%～40%的个体一生中有过胸痛主诉，年发生率约为15.5%[1]。胸痛症状随年龄增加而增长，老年人群高发，以男性为著[2]。我国北京地区的横断面研究显示，胸痛患者占急诊就诊患者的4.7%[3]。英国全科医生研究数据库13 740例胸痛患者进行为期1年的观察结果显示，缺血性心脏病是胸痛患者的最主要致死原因，占随访期间死亡人数的36%[1]。高敏肌钙蛋白（hs-cTn）是目前诊断心肌损伤的首选标志物，主要用于急性心肌梗死（AMI）诊断/危险性评估和预后判断[4-8]。但其在临床应用过程中，因其检测敏感性的增高，直接导致筛查范围不断扩大，非急性冠状动脉综合征（ACS）患者中检测低水平hs-cTn的比例随之增高，如卒中、恶性肿瘤、肺栓塞、脓毒血症、急性心肌病等。尤其是某些AMI发病初期的胸痛患者，既无典型的心肌缺血表现，也缺乏特异的心电图变化，单纯依靠心电图只能诊断40%～60%的AMI，这使得临床操作较难。所以更精准的hs-cTn诊断截点及变化范围才能极大提高急性心肌损伤的早期诊断率，及时正确评估危险分层，从而挽救更多濒死心肌，降低心源性猝死的死亡率。

鉴于此，本研究以胸痛为首发症状就诊的疑似ACS患者为研究对象，动态监测入院及之后3 h的高敏肌钙蛋白I（hs-cTnI）变化，取入院即刻（T0）和入院3 h（T3）两个单点数值，计算hs-cTnI绝对变化值（0～3 h）和间期变化斜率（△hs-cTnI）;依赖受试者工作特征曲线（ROC）确定危险可疑范围，根据Youden指数判断最佳T0、T3截点及绝对变化范围、间期变化斜率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析上海中医药大学附属普陀医院（以下简称“我院”）2016年11月～2017年12月以胸痛为首发症状的急诊患者，根据美国心脏病学会（ACC）[9]和欧洲心脏学会（ESC）[10]标准，排除妊娠、急慢性传染病、肠系膜缺血、严重心脏瓣膜疾病或心肌病、急性肝肾功能不全、卒中、脓毒症、恶性肿瘤以及风湿/自身免疫性疾病患者。将纳入研究的患者分为两组，AMI组患者75例，其中男53例，女22例，年龄29～94岁，平均（66.37±12.62）岁;不稳定性心绞痛（UA）组患者37例，其中男24例，女13例，年龄47～90岁，平均（70.97±11.27）岁。另选取我院同期30名行体检者作为健康对照组，其中男17名，女13名，年龄55～90岁，平均（73.20±11.57）岁。三组间性别、年龄比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 仪器与试剂

主要的检测仪器为德国西门子公司Centaur XP型全自动化学发光免疫分析仪。所有检测试剂、校准品均由德国西门子公司提供。质控品为美国伯乐公司生產的化学发光质控物。

1.3 方法

纳入研究者均在T0、T3时刻用真空负压采血管（肝素抗凝管）采集静脉血液标本，标本采集后及时送检并在1 h内分离血清并上机检测hs-cTnI项目。采用ADVIA Center CP分析系统及hs-cTnI测定试剂盒（直接化学发光免疫分析法，SIEMENS）检测。直接化学发光免疫分析法测定线性范围0～100 ng/mL，检测灵敏度达0.01 ng/mL，该hs-cTnI试剂临床第99百分点数值为0.04 ng/mL。使用该公司生产的配套试剂，变异系数<10%，每次操作均进行有效室内控制。

1.4 统计学方法

使用SPSS 16.0及SAS 9.4统计软件处理分析数据。通过绘制ROC，分别测定T0、T3时hs-cTnI浓度、△hs-cTnI变化斜率、hs-cTnI绝对变化值诊断AMI的特异性和敏感性，根据Youden指数确定最佳诊断截点。计数资料采用百分率表示，组间比较采用Pearson χ2检验;计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK和LSD检验。ROC曲线下面积（AUC）比较采用Delong法进行统计检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血液生化及hs-cTnI指标比较

AMI组hs-cTnI均明显高于健康对照组及UA组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）;UA组hs-cTnI与健康对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。三组间其余指标CRP、ALT、Cr及BNP比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 三组T0时hs-cTnI的分布情况比较

AMI组T0时hs-cTnI≥0.04 ng/mL者占比明显高于UA组及健康对照组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）;UA组T0时hs-cTnI≥0.04 ng/mL者占比明显高于健康对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 三组T0及T3单点hs-cTnI诊断价值比较

AMI组与健康对照组相应时间点比较，AMI组T3和T0的AUC分别是0.994、0.944，T3单点诊断较T0更具优势（P < 0.05）。见表3。

UA组与健康对照组相应时间点比较，UA组T3和T0的AUC分别是0.685、0.483，T3单点诊断较T0更具优势（P < 0.05）。见表4。

AMI组与UA组相应时间点比较，AMI组T3和T0的AUC分别是0.984、0.931，两个时间点比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

2.4 三组T3-T0 hs-cTnI绝对变化值比较及诊断价值评估

AMI组与健康对照组、AMI组与UA组及UA组与健康对照组三组间，AUC分别为0.952、0.945和0.686。与健康对照组比较，AMI组hs-cTnI绝对变化值的最佳截断值为0.45 ng/mL;与UA组比较，AMI组hs-cTnI绝对变化值的最佳截断值为1.001 ng/mL;与健康对照组比较，UA组hs-cTnI绝对变化值的最佳截断值为-0.015 ng/mL。见表6。

2.5 三组T3-T0 △hs-cTnI变化斜率诊断AMI效果评价

三组分别根据T0和T3两点hs-cTnI数值，绘制拟合曲线，计算三组斜率分别为：AMI组△hs-cTnI 32.255 [95%CI：16.043～48.467]、UA组△hs-cTnI 0.061 [95%CI：-0.005～0.126]和健康对照组△hs-cTnI 0.003 [95%CI：-0.031～0.025]。见表7。

三组分别根据T0及T3 hs-cTnI单点数值，绘制线性回归模型进行拟合曲线斜率比较，对△hs-cTnI变化斜率进行组间两两比较，以UA组为基线对照，健康对照组与UA组比较差异无统计学意义（P > 0.05）;AMI组与UA组比较，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表7。

3 讨论

AMI是临床上常见的急危重症，是全球范围内致死、致残的主要疾病之一，其病死率高达10%～15%，临床上以急性胸痛就诊的疑似AMI的患者日益增多，约占全部首诊病例的5%。因此，针对这些患者进行快速、准确的诊断，继而采取积极有效的治疗措施，可极大提高患者的生存率，也可节省因过度检查和治疗造成的医疗资源的浪费[11-13]。

然而在实际的临床工作中发现，AMI早期缺乏典型症状者约占患者总数的25%，心电图无特征性变化者约占50%。尤其是UA和非ST段抬高性急性心肌梗死（NSTAMI）的发病机制和临床表现相似，有时难以鉴别，但两者在病情严重程度、治疗及预后等方面差别较大，此时血液中心肌损伤标志物的检测对疾病诊断显得尤为重要。

2007年10月欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏病学院（ACC）、美国心脏病学会基金会（ACCF）和世界心脏联盟（WHF）等更新了心肌梗死的通用定义，建议将心肌肌钙蛋白（cTn）作为AMI诊断的首选生物标志物。对于亚急性及经常规心肌损伤标志物检测漏诊的AMI患者来说，心肌肌钙蛋白I（cTnI）的诊断价值更可靠，同时在检测病情和判断预后等方面优势也更明显。近年来随着hs-cTnI的使用，使得AMI的诊断灵敏度提高，但相对特异度也会降低。同时，可引起心肌细胞微小损伤的非心肌梗死性疾病也会引起hs-cTnI数值升高，从而使得误诊为AMI的病例数量明显增加。因此，2015年ESC的NSTE-ACS指南[14]在2011年指南[15]基础之上，推荐入院即刻与入院3 h的hs-cTn水平诊断NSTE-ACS流程（0 h/3 h诊断流程），考虑到hs-cTnI的动态演变过程及在入院1 h内hs-cTnI水平绝对变化值可替代3 h或6 h变化值增加早期诊断效能这两个观念，用于AMI的早期快速诊断或排除，以提高hs-cTnI诊断的特异性。临床上也出现通过检测更为敏感的肌钙蛋白来筛选AMI患者，导致筛选范围扩大[16-17]。然而在实际临床操作中，受到检验时间的限制及患者对医学专业知识理解能力上的不足，1 h快速测试hs-cTnI操作困难。Pickering等[18]研究发现，基于99百分位测定的3 h hs-cTnI，分析得出83.5%的高预测值。所以本研究针对急性胸痛为首发症状的疑似AMI患者进行3 h快速分诊，以期对于hs-cTnI结果进行初步探索。

Cullen等[19]的一项前瞻性研究对疑似ACS的874例患者分别在入院即刻、入院2 h进行抽血取样，检测分析后结果显示：当2 h cTn的绝对变化值 ≥0.03 μg/L时，诊断特异性及阳性预测值最佳，分别为[95.8%（95%CI：94.1%～97%）、61.4%（95%CI：50.9%～70.9%）]，当绝对变化值<0.03 μg/L并且结合cTn第99百分位值时，诊断敏感性与阴性预测值达到最优，分别为97.1%（95%CI：90.2%～99.2%）和99.7%（95%CI：99.0%～99.9%）。本研究在大量国内外研究基础之上，将采血时间略作调整，设为T0和T3，以期根据hs-cTnI动态变化，进一步提高ACS的诊断价值。

本研究发现，与单点诊断（T0、T3）比较，0～3 h hs-cTnI绝对变化值与单点诊断（T0或T3）联合诊断的诊断价值更高。在急性胸痛患者中，若（T0）hs-cTnI≥0.04 ng/mL，随访3 h期间胸痛症状明显改善，（T3）hs-cTnI≥0.48 ng/mL [AMI组与健康对照组T3 AUC：0.994，P < 0.05]或T3-T0 hs-TNI绝对变化值≥0.45 ng/mL [AMI组与健康对照组T3-T0 hs-cTnI绝对变化值AUC：0.952，P < 0.05]，罹患AMI可能性较大。三组间两两比较后发现：T0单点诊断价值较低（P > 0.05）。这与Cullen等[19]结论不符，分析其原因，一方面因为cTn在其研究中没有分型，hs-cTnI能更为敏感地反映早期心肌损伤病理情况;还有可能因受所选试剂盒不同、地区差异、受检人群中年龄比例、老年男性患者所占比例等诸多因素影响所致，这需要我们进一步研究深入探讨。

hs-cTnI有极高的心肌特异性，hs-cTnI的绝对变化值与心肌损伤有关。AMI患者的hs-cTnI绝对变化值大，T3-T0△hs-cTnI变化斜率陡直;非AMI患者绝对变化值较小，T3-T0△hs-cTnI变化斜率平缓。从而推断，绝对变化值大提示心肌持续缺血损伤的可能性较大，绝对变化值的范围大小与心肌缺血损伤程度以及与AMI的诊断密切相关。研究分析T3-T0 hs-cTnI绝对變化值的ROC曲线得到最佳诊断截点（通过计算Youden index即约登指数）：与健康对照组AUC比较，AMI组最佳截点：0.952;与UA组AUC比较，AMI组最佳截点：0.945;AUC均高于0.9，诊断价值均较高。而与健康对照组AUC比较，UA组最佳截点：0.686，诊断价值较低。三组组内比较AUC均P < 0.05。然而，由于计算hs-cTnI绝对变化值时只考虑到T0和T3两个时间点的数值，未考虑到中间数据的变化，导致误差较大。研究发现：AMI组与UA组比较，T3-T0△hs-cTnI变化斜率差异有高度统计学意义（P < 0.01），故认为T3-T0△hs-cTnI变化斜率有效降低了误差，提高了诊断的特异性。

綜上所述，对于急性胸痛患者，（T0）hs-cTnI≥0.04 ng/mL，胸痛症状明显改善者，（T3）hs-cTnI≥0.48 ng/mL或T3-T0 hs-cTnI绝对变化值≥0.45 ng/mL，罹患AMI可能性大;而胸痛症状持续不能改善的，T3-T0 hs-cTnI绝对变化值≥1.001 ng/mL，需要密切随访，警惕疾病发展为AMI;对于只有一过性胸痛症状发生，（T0）hs-cTnI≥0.05 ng/ml，T3-T0 hs-cTnI绝对变化值下降≥0.015 ng/mL，罹患UA可能性较大，需要进行冠心病二级预防，并择期行冠脉造影明确病变。

总之，单独使用（T0）或（T3）hs-cTnI不能有效诊断AMI，hs-cTnI单点诊断数值（T0或T3）结合hs-cTnI绝对变化值能有效提高AMI的诊断率，hs-cTnI检测需把握截断值设定对AMI诊断效能的影响。如何权衡hs-cTnI的高敏感性及特异性仍是未来需要关注的问题。在稳定性冠心病（SCAD）患者中，hs-cTnI在预测患者未来不良心血管事件风险上有一定价值，但其应用仍然有很多亟待解决的问题[20]。

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（收稿日期：2018-04-19  本文編辑：罗乔荔）