LCZ 696在心血管疾病治疗中的研究进展

程昭 贾大林

[摘要]心血管疾病已经成为威胁全人类健康的严重疾病之一，尽管目前治疗心血管疾病的药物众多，但其发病率及死亡率仍较高，因此探索新药物，是目前心血管疾病治疗的热点。LCZ 696是一种新型的神经内分泌抑制剂，具有抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶的双重作用，是一种具有全新作用机制的心血管药物，被认为是近10年来心血管病治疗领域的最重要的进展之一。本文就LCZ 696的作用机制、药代动力学及其在心血管疾病治疗中的研究作一综述。

[关键词]LCZ 696;心力衰竭;高血压;心肌梗死

[中图分类号] R541          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）1（b）-0029-05

[Abstract] Cardiovascular disease has become one of the serious diseases threatening human health. Although various drugs have been used for cardiovascular diseases， the morbidity and mortality are still high. Therefore， exploring new medicines is a hot spot in the treatment of cardiovascular diseases now. LCZ 696 is a novel neuroendocrine inhibitor with a dual inhibition of angiotensin receptor and nekephalin， and it is a cardiovascular drug with a new mechanism of action， which is considered to be one of the most important advances in the field of cardiovascular disease treatment in the past 10 years. This paper reviews the mechanism of action， the pharmacokinetics of LCZ 696 and the researches in the treatment of cardiovascular diseases.

[Key words] LCZ 696; Heart failure; Hypertension; Myocardial infarction

心血管疾病是發展中和发达国家发病和死亡的主要原因，据统计，在2015年，全世界心血管疾病患者约4.2亿人，而因心血管疾病死亡的人数约1792万[1-2]。尽管目前心血管疾病的诊断和管理已得到明显改善，但仍然是人类可持续发展的主要障碍。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotension-aldosterone system，RAAS）、交感神经系统及内皮素系统被认为是心血管疾病发生、发展过程中的主要神经激素应激系统[3]。目前，心血管疾病常用药物都是基于阻断上述神经激素调节系统，如血管紧张素转化酶抑制剂（angiotension  converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（angiotension receptor blockers，ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（angiotension receptor antagonists，MRA）等。LCZ 696是一种新型的神经内分泌抑制剂，为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotension receptor-neprilysin inhibitors，ARNI），具有双重阻断作用，能同时阻断血管紧张素受体和抑制脑啡肽酶，是一种具有全新作用机制的心血管药物，被认为是近10年来心血管病治疗领域的最重要的进展之一。本文主要对LCZ 696的作用机制、药代动力学及在心血管疾病治疗中的研究作一综述。

1 LCZ 696的作用机制

心血管疾病的发生与神经、内分泌系统失调密切相关，交感神经系统兴奋性增强及RAAS系统的过度激活，是心力衰竭的主要代偿机制，此外，众多体液调节因子如精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）、利钠肽类及内皮素也参与心血管系统调节，并在心肌及血管重塑中起重要作用。LCZ 696是由血管紧张素受体抑制剂缬沙坦和中性肽链内切酶抑制剂AHU-377的前体物质（LBQ657）按1∶1的比例组成的复方制剂，能够高选择性抑制血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶[4]。血管紧张素Ⅱ不仅是一个强的血管收缩和生长促进肽，而且也与心脏重构有关，可以促进心肌细胞肥大及纤维化。过多的血管紧张素Ⅱ与心力衰竭发生发展密切相关，血管紧张素受体阻断剂可以阻断这一作用。脑啡肽酶（neprilysin，NEP）一种金属内肽酶[5]，能够催化降解包括利钠肽、缓激肽、血管紧张素Ⅱ在内的多种肽类[6];心钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、C型利钠肽（C-type natriuretic peptide ，CNP）均属于利钠肽家族。ANP主要由心房分泌，其生理作用为扩张血管和利钠排尿，对抗肾上腺素、肾素-血管紧张素和AVP系统的水钠潴留效应。BNP的生理作用与ANP相似但较弱，CNP主要位于血管系统内，其主要作用是扩张血管及抑制心血管纤维细胞的增生。研究证实，利钠肽通过扩张血管、利尿排钠降低心脏的前后负荷改善心功能，同时抑制交感神经活性、抑制心血管纤维细胞增生而改善心室重塑[7]。脑啡肽酶抑制剂通过抑制NEP活性，减少利钠肽的降解而发挥心血管保护作用。因此，从作用机制上，LCZ 696通过阻断血管紧张素Ⅱ与其受体结合，抑制血管紧张素Ⅱ的作用，使血管舒张、排钠利尿、抑制心肌细胞肥大和纤维化，是治疗心血管疾病的一种途径，而阻断NEP、提高利钠肽水平是另一种方法，二者联合可以更好的发挥协同作用，成为心血管疾病药物开发的一个重要方向[8-10]。

2 LCZ 696的药代动力学

2.1吸收

LCZ 696经口服给药后在体内按照1∶1比例分解成沙库必曲和缬沙坦，沙库必曲是一种NEP抑制剂前体药物，其半衰期短，在非特异性酯酶的作用下水解掉乙酰基变为活性的NEP抑制剂，即LBQ657[11-12]。LBQ657的最大峰值呈剂量和时间依赖性，其口服生物利用度超过60%。LCZ 696中缬沙坦的生物利用度要高于市售的缬沙坦片剂，其26，51，103 mg的缬沙坦相当于市售的40，80，120 mg缬沙坦片剂。每日给药2次，沙库必曲、LBQ657和缬沙坦在3 d内达稳态浓度，沙库必曲和缬沙坦不会大量蓄积，而LBQ657可蓄积1.6倍。LCZ 696与食物同服对沙库必曲、LBQ657和缬沙坦全身暴露量的影响无临床意义，所以在空腹及非空腹情况下都可服用。

2.2分布

LCZ 696与血浆蛋白的结合率为94%～97%，根据血浆暴露量与脑脊液暴露量的比较，LBQ657透过血脑屏障程度有限，仅为0.28%。沙库必曲和缬沙坦的平均表观分布容积范围分布为103 L和75 L。

2.3代谢

沙库必曲迅速通过酯酶转化为LBQ657，LBQ657沒有明显的进一步代谢。缬沙坦代谢极少，因此以代谢产物形式的回收率仅占给药剂量约20%。在血浆中观察到低浓度羟基代谢产物（<10%）。由于CYP450酶极少介导沙库必曲和缬沙坦代谢，预期在与影响CYP450酶的药物合用时不会对其药代动力学产生影响。

2.4排泄

口服给药后，LCZ 696中沙库必曲（主要为LBQ657）52%～68%经尿液排泄，37%～48%经粪便排泄;缬沙坦及代谢产物13%经尿液排泄，86%经粪便排泄。沙库必曲、LBQ657和缬沙坦的平均血浆消除半衰期分别为1.43、11.48和9.90 h。

3 LCZ 696在心力衰竭中的研究

3.1 LCZ 696在射血分数保留性心衰的研究

射血分数保留性心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是指射血分数正常或接近正常，且存在心力衰竭的症状和（或）体征。其诊断标准为存在心力衰竭的症状和（或）体征，左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）基本正常，左心室舒张末期容积指数<97 ml/m2，左心室舒张功能障碍的证据（如左心室充盈压升高或左心室舒张异常），和（或）结构异常（如左心室肥厚、左心房扩大及心房颤动）与BNP或NT-ProBNP升高[13-14]。HFpEF发病率和死亡率较高，且暂无有效的治疗措施改善其发病率和死亡率[15]。尽管控制血压被认为是治疗HFpEF的核心策略，但控制血压对HFpEF患者的心血管及肾脏保护作用尚不确切，亦无证据显示控制血压可以改善HFpEF患者的症状及预后[16-17]。多项临床试验表明LCZ 696对心力衰竭患者有较好的效果。Pardeep等[15]研究纳入301例射血分数保留性心衰患者，这些患者在停用常用的ACEI或ARB药物24 h后按照1∶1比例开始随机分为LCZ 696组和缬沙坦组，治疗36周，其中前12周为研究期，后24周为延长期。主要终点事件为：两组12周后NT-ProBNP的变化;次要终点事件为36周后两组超声心动图指标（包括左室容积、LVEF、左房容积、舒张功能）变化、血压、美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）分级、临床综合评估及生活质量。结果显示，治疗12周后，LCZ 696组NT-ProBNP下降比缬沙坦组更明显（变化率为0.76，95%CI 0.63～0.92，P=0.006），同时LCZ 696组血压也明显下降，但两组NYHA分级改善情况差异无统计学意义（P>0.05），两组NT-ProBNP变化与血压变化无明显联系。治疗36周后，尽管两组NT-ProBNP较基线水平仍下降，但两治疗组差异无统计学意义（P=0.20）。36周后LCZ 696组的左房容积及大小均显著减少（P<0.05），其他超声心动图指标如左室容积、LVEF和舒张功能则差异无统计学意义（P>0.05）。与缬沙坦比较，LCZ 696治疗36周后NYHA心功能分级得到改善（P=0.05）。两组在治疗12周和36周的临床综合评估及生活质量差异均无统计学意义（P>0.05）。Solomon等[18]研究也表明LCZ 696能使HFpEF患者获益，但这种获益并不依赖于收缩压的降低。目前正在进行Ⅲ期临床试验的PARAGON-HF试验（Clinical Trial.gov identifier：NCT01920711）纳入4800例NT-ProBNP升高的HFpEF患者，评估LCZ 696与缬沙坦对HFpEF患者心血管死亡和心力衰竭再住院主要复合结局的影响，该试验预计在2019年完成。Simpson等[19]研究（clinical trial.gov identifier：NCT0 3066804）是一项随机、对照、双盲试验，目前正在招募患者，该试验旨在证明LCZ 696与个体化药物治疗（缬沙坦、依那普利和安慰剂）比能更好的降低HFpEF患者的NT-ProBNP，改善心衰症状。

3.2 LCZ 696在射血分数减低性心衰的研究

射血分数减低性心衰（Heart failere with reduced ejection fraction，HFrEF）是指射血分数减低（LVEF<40%）的心力衰竭，其全因死亡率一般高于HFpEF[20]。神经-激素拮抗剂（ACEI、MRA及β受体阻滞剂）已被证明可以改善HFrEF的生存率，故推荐用于每一个HFrEF患者，除非有禁忌证或不能耐受。尽管神经-激素阻滞剂已广泛应用于临床，但HFrEF的发病率及死亡率仍居高不下，2017年ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南推荐LVEF≤35%的HFrEF患者可使用ARNI（Ⅰ，B），推荐所有NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级、可以耐受ACEI/ARB治疗的慢性症状性HFrEF患者更换为ARNI（Ⅰ，A）[21]。Ulrik等[22]研究入选HFrEF患者8422例，其纳入标准为NYHF分级Ⅱ～Ⅲ级、LVEF≤40%、BNP≥150 pg/ml或NT-ProBNP≥600 pg/ml，既往12个月内因心力衰竭住院患者BNP≥100 pg/ml或NT-ProBNP≥400 pg/ml。每个入选患者必须已服用相当于依那普利10 mg/d一次剂量的ACEI或ARB类药物，同时β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂已达到稳定血药浓度。排除标准为既往不能耐受ACEI/ARB类药物、症状性高血压（或筛选时收缩压<100 mmHg或随机收缩压<95 mmHg）、估测肾小球滤过率<30 ml/（min·1.73 m2）、筛查时血钾>5.2 mmol/L（或随机血钾>5.4 mmol/L）和既往血管神经性水肿病史。研究主要终点事件为心血管死亡和因心力衰竭再住院，该试验中位随访时间27个月，因LCZ 696组主要终点事件发生率为21.8%，显著低于依那普利组（26.5%），超过预期设定范围而提前终止试验。McMurray等[23]报道的一项研究分析了LCZ 696与安慰剂在射血分数减低的心力衰竭患者中的效果，结果显示LCZ 696组与安慰剂组比较，心血管病死率和因心力衰竭再住院率明显减低（P<0.0001）。这一结果与PARADIGM-HF研究结果一致。近年来，很多研究表明LCZ 696使HFrEF患者临床获益与性别、地理差异和心衰病因（缺血或非缺血）无关[24-26]。

4 LCZ 696在高血壓中的研究

LCZ 696也被用于治疗高血压。一项发表在柳叶刀的研究表明[27]，与缬沙坦和AHU377比较，LCZ 696能显著降低收缩压、舒张压和脉压。该研究入选1328例轻、中度高血压患者，随机分为LCZ 696组、AHU377组和缬沙坦组，治疗8周后，LCZ 696组的平均坐位舒张压比缬沙坦组下降明显（P<0.0001），该研究的大部分研究对象为白种人。Kario等[28]以亚洲高血压患者为研究对象进行了一项类似的研究，该研究纳入389例轻中度高血压患者，结果表明LCZ 696组与安慰剂组比较，诊室收缩压和舒张压明显下降（P<0.0001），脉压、24 h动态血压、24 h动脉脉压也明显降低。Tzung-Dau等[29]以盐敏感性高血压患者为研究对象，比较LCZ 696与缬沙坦的降压效果，结果显示LCZ 696能显著降低盐敏感性高血压患者的诊室血压和动态血压，而且降低夜间血压比白天血压和24 h平均血压更明显。另一项纳入了371例服用氨氯地平控制血压不佳者为研究对象的研究[30]表明，与单用氨氯地平比较，氨氯地平联合LCZ 696更能降低24 h动态血压及脉压，而且不良事件发生率低于氨氯地平组。

5 LCZ 696在心肌梗死中的研究

Andrew 等[31]以Sprague-Dawley大鼠作为实验对象，结扎冠脉的左前降支，形成心肌梗死，1周后分别给予LCZ 696和培哚普利，5周后结果显示，LCZ 696组左室射血分数和缩短分数（fractional shortening，FS）均高于培哚普利组（EFP=0.026 FSP=0.048），对每组治疗前后配对分析结果显示，LCZ696组经治疗后左室缩短分数较治疗前增加（P=0.045），而培哚普利组未见明显变化。该实验还表明LCZ 696与培哚普利均有抗心肌肥厚和纤维化的作用，但LCZ 696比培哚普利有更强大的心肌保护作用。另一项动物实验[32]表明，LCZ 696组与依那普利组比较，能显著提高心肌梗死后的生存率（P<0.01），而各组的主要死因是左室破裂，该实验还表明LCZ 696组因左室破裂导致的死亡率也明显低于依那普利组（P<0.05）。LCZ 696改善了心肌梗死后RAAS系统和利钠肽系统的失衡，预防心肌梗死后心脏破裂并发症的发生。

6总结

ARNI是心血管治疗领域的新药物，能够高选择性抑制血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶，其代表药物LCZ 696已经在美国、欧盟通过审批[33]，并获得了欧美指南一直推荐。LCZ 696在改善心衰预后和高血压方面的优势显著，可以有效降低心力衰竭患者的住院率及病死率，改善临床症状，提高患者生活质量，具有广阔的前景。但在心肌梗死方面还缺乏大规模的临床证据，尚待进一步研究。

[参考文献]

[1]Roth G，Johnson C，Abajobir A，et al.Global，regional，and national burden of cardiovascular diseases for 10 causes，1990 to 2015[J].J Am Coll Cardiol，2017，70（1）：1-25.

[2]Mozaffarian D，Benjamin EJ，Go AS，et al.Heart disease and stroke statistics-2016 update：a report from the American Heart Association[J].Circulation，2016，133（4）：e38–e360.

[3]Volpe M，Tocci G，Battistoni A，et al.Angiotensin II receptor blocker neprilysin inhibitor （ARNI）：new avenues in cardiovascular therapy[J].High Blood Press Cardiovasc Prev，2015，22（3）：241-246.

[4]Gu J，Noe A，Chandra P，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696，a novel dual acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor （ARNI）[J].J Clin Pharmacol，2010，50（4）：401-414.

[5]Mangiafico S，Boerrigter LC，Andersen IA，et al.Neutral endopeptidase inhibitor and the natriuretic peptide system：an evolving strategy in cardiovascular therapeuretic[J].Eur Heart J，2003，34（12）：886-893.

[6]Daniels LB，Maisel AS.Natriuretic peptides[J].J Am Coll Cardiol，2007，50（25）：2357-2368.

[7]Nakagawa H，Oberwinkler H，Nikolaev VO，et al.Atrial natriuretic peptide locally counteracts the deleterious effects of cardiomyocyte mineralocorticoid receptor activation[J].Circ Heart Fail，2014，7（5）：814-821.

[8]匡澤民，王瑛，王佳洁，等.血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂LCZ969[J].中国新药杂志，2016，25（21）：2414-2420.

[9]Reed BN，Street SE，Jensen SC.Time and technology will tell：the pathophysiologic basic of neurohormonal modulation in heart failure[J].Heart Fail Clin，2014，10（4）：543-557.

[10]Mcmurray JJ.Neprilysin inhibition to treat heart failure：a tale of science，serendipity，and second chances [J].Eur J Heart Fail，2015，17（3）：242-247.

[11]Mcmurray JJ，Packer M，Desai AS，et al.Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotension-coverting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure：rational for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trail （PARADIGM-HF）[J].Eur J Heart Fail，2013，15（9）：1062-1073.

[12]Suematsu Y，Jing W，Nunes A，et al.LCZ696（Sacubitril/Valsartan），an angiotensin-receptor neprilysin inhibitor，attenuates cardiac hypertrophy，fibrosis，and vasculopathy in a rat model of chronic kidney disease[J].J Caed Fail，2018， 24（4）：266-275.

[13]Kraigher-krainer E，Shah AM，Gupta DK，et all.Impaired systolic function by strain imaging in heart failure with preserved ejection fraction[J].J Am Coll Cardiol，2014，63（5）：447-456.

[14]邱爽，杨波，平海芹，等.血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的研究进展[J].中国循环杂志，2015，30（11）：1131-1133.

[15]Pardeep SJ，Brain C，Milton P，et al.Independence of the blood pressure lowing effect and efficacy of the angiotensin receptor neprilysin，LCZ696，in patients with heart failure with preserved ejection fraction：an analysis of the PARA MOUNT trial[J].Eur J Heart Fail，2014，16：671-677.

[16]Aurigemma GP，Gaasch WH.Diastolic heart failure[J].N Engl J Med，2004，351（11）：1097-1105.

[17]Borlaug B，Paulus WJ.Heart failure with preserved ejection fraction：pathophysiology，diagnosis，and treatment[J].Eur Heart J，2011，32（6）：670-679.

[18]Solomon SD，Zile M，Pieske B，et al.The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction：a phase 2 double-blind randomised controlled trial[J].Lancet，2012，380（9851）：1387-1395.

[19]Simpson J，Jhund PS，Silva Cardoso J，et al.Comparing LCZ696 with enalapril according to baseline risk using the MAGGIC and EMPHASIS-HF risk scores：an analysis of mortality and morbidity in PARADIGM-HF[J].J Am Coll Cardiol，2015，66（19）：2059-2071.

[20]Pocock SJ，Ariti CA，McMurray JJV，et al.Predicting survival in heart failure：a risk score based on 39372 patients from 30 studies[J].Eur Heart J，2013，34（19）：1404-1413.

[21]Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B，et al.2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America[J].Circulation，2017，136（6）：e137-e161.

[22]Ulrik MM，Jianjian G，Pardeep SJ，et al.Effect of sacubitril/valsartan on recurrent events in the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial （PARADIGM-HF）[J].Eur Heart J，2018，20（4）：760-768.

[23]McMurray JJ.Consensus to EMPHASIS：the overwhelming evidence which makes blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system the cornerstone of therapy for systolic heart failure[J].Eur J Heart Fai，2011，13（9）：929-936.

[24]McMurray JJ，Packer M，Desai AS，et al.Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J].N Engl J Med，2014，371（11）：993-1004.

[25]Kristensen SL，Martinez F，Jhund PS，et al.Geographic variations in the PARADIGM-HF heart failure trial[J].Eur Heart J，2016，37（41）：3167-3174.

[26]Simpson J，Jhund PS，Rouleau J，et al.Effect of sacubitril/valsartan compared with enalapril，according to etiology in PARADIGM-HF[J].J Am Coll Cardiol，2017，69（11）：919-920.

[27]Ruilope LM，Dukat A，Bohm M，et al.Blood-pressure reduction with LCZ696，a novel dual-acting inhibitor of the angiotensinⅡreceptor and neprilysin：a randomised，double-blind，placoebo controlled，active comparator study[J].Lancet，2010，375（9722）：1255-1266.

[28]Kario K，Sun N，Chiang FT，et al.Efficacy and safety of LCZ696，a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor， in Asian patients with hypertension：a randomized，double-blind，placebo controlled study[J].Hypertension，2014，63（4）：698-705.

[29]Tzung-Dau W，Ru-San T，Hae-Young L，et al.Effects of Sacubitril/Valsartan （LCZ696） on natriuresis，diuresis，blood pressures，and NT-proBNP in Salt-Sensitive hypertension[J]. Hypertension，2017，69（1）：32-41.

[30]Ji-Guang W，Kimihiko Y，Antonio SJ，et al.Efficacy and safety of sacubitril/valsartan （LCZ696） add-on to amlodipine in Asian patients with systolic hypertension uncontrolled with amlodipine monotherapy[J].J Hyperten，2017，35（4）：877-885.

[31]Andrew RK，Jiayu L，Thomas JW，et al.Angiotensin receptor neprilysin inhibition provides superior cardioprotection compared to angiotensin converting enzyme inhibition after experimental myocardial infarction[J].Int J Cardiol，2018， 258：192-198.

[32]Ishii M，Kaikita K， Sato K，et al.Cardioprotective Effects of LCZ696 （Sacubitril/Valsartan） After Experimental Acute Myocardial Infarction[J].JACC Basic Trans Sci，2017，2（6）：655-668.

[33]Fala L.Entresto（sacubitril/valsartan）：first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor FDA approved for patients with heart failure[J].Am Health Drug Benefits，2015，8（6）：330-334.

（收稿日期：2018-08-21  本文編辑：崔建中）