SGLT-2抑制剂在T2DM患者心血管保护作用方面的研究进展

肖芳，王翔宇，薛耀明

南方医科大学南方医院内分泌代谢科，广东 广州 510515

1 T2DM及其心血管并发症的现状

随着全球经济的飞速发展，人们生活水平的提高以及生活方式的改变，2型糖尿病（T2DM）的患病率不断在升高，据2017年国际糖尿病联盟（IDF）统计，全球约有4.25亿20-79岁的成年人患有糖尿病，其中中国占1.14亿，位居世界首位[1]。糖尿病是21世纪全球面临最严重、最危急的健康问题之一，绝大多数T2DM患者都会合并一个甚至多个并发症，而心血管并发症是该类患者死亡的主要原因[2]。研究表明，T2DM患者心血管并发症通常比非糖尿病群体早14.6年出现，且严重程度更高。也有研究指出，独立于年龄、吸烟史、BMI以及收缩压等危险因素以外，T2DM患者CVD发病风险是非糖尿病患者的2倍。

2 SGLT-2抑制剂在心血管方面的研究进展

对于糖尿病的治疗而言，从“单纯的血糖控制”到“综合全面及个体化的管理”日益得到重视。对于降糖新药，除了评估其降糖力度，对体重、血脂及血压的影响，低血糖风险外，更应关注其是否具有心血管获益。

传统的降糖治疗主要通过改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性或增加组织摄取葡萄糖使机体血糖处于正常水平。SGLT-2抑制剂则是通过促进尿糖排泄达到降糖效果。SGLT-2抑制剂中恩格列净（Empagliflozin）、达格列净（Dapagliflozin）和卡格列净（Canagliflozin）在我国现已被广泛应用于降糖治疗。基于其独特的降糖机制，SGLT-2抑制剂也能减轻体重；更重要的是，其渗透性利尿和利钠作用可能跟血浆渗透压有关，进而使收缩压降低4-6 mmHg，使舒张压降低1-2 mmHg，而这可能是心血管获益的基础。

EMPA-REG研究结果表明，与安慰剂对比，恩格列净可使心血管事件死亡相对风险降低38%，猝死事件减少31%，心力衰竭住院率降低35%。根据该研究结果，目前一些糖尿病诊疗指南建议，对于尚未达到目标血糖且合并动脉粥样硬化性心血管疾病的T2DM患者，应优先考虑使用具有心血管获益的SGLT-2抑制剂。随着越来越多心血管保护作用相关临床研究的开展，SGLT-2抑制剂对血压、心力衰竭和死亡率的影响，将是未来糖尿病管理的重点。

SGLT-2抑制剂作为一种新型降糖药，其有效性及安全性已经一系列II期、III期临床试验所证实。就临床疗效而言，跟磺脲类等其他口服降糖药物相比，SGLT-2抑制剂带来的临床获益更显著。一项针对恩格列净和格列美脲进行的为期104周的研究显示，恩格列净在降低糖化血红蛋白方面更明显。跟磺脲类药物相比，除了在降低HbA1c方面的微小优势以外，SGLT-2抑制剂能够平均降低体重4-5 kg，并且能够降低高达90%的低血糖风险。关于卡格列净的临床研究也证实了这一点。而且，一项长达208周关于达格列净的研究也证实了SGLT-2抑制剂的代谢获益。与格列吡嗪对照组相比，HbA1c降低水平低了0.3%，并且在降低血压方面有显著优势。对于既往使用胰岛素降糖治疗的患者，关于SGLT-2抑制剂的安慰剂对照研究也同样显示，糖化血红蛋白进一步降低，胰岛素所需剂量降低，体重下降更明显，每一项研究都没有观察到额外的低血糖效应。这一广泛的临床研究强调了SGLT-2抑制剂替代胰岛素或磺脲类药物，或降低每日胰岛素所需总量所观察到的一系列代谢获益。

3 SGLT-2抑制剂心血管保护作用的机制

研究表明，SGLT-2抑制剂具有多种代谢作用，包括改善胰岛素抵抗，降低胰岛素毒性，降低体重等。

3.1 降低血糖及HbA1c 高容量、低亲和力的SGLT-2转运蛋白几乎完全位于近端小管上皮细胞中，并负责大多数滤过后的葡萄糖的重吸收。既往研究表明，滤过后的葡萄糖97%被SGLT-2重吸收。20世纪30年代，曾有研究表明肾脏在葡萄糖稳态中的重要作用，证明几乎所有经肾小管滤过的葡萄糖都会被重吸收，除非超过域值，而且尿糖随着血糖水平的增加呈线性增加。葡萄糖动力学研究也已证实：SGLT-2抑制剂通过降低该域值，增加尿糖排泄，从而降低血糖浓度。

SGLT-2抑制剂通过增加葡萄糖从尿液中的排泄，降低血糖水平。已有多项研究表明，单用或与其他降糖药物联合，SGLT-2抑制剂能够进一步降低糖化血红蛋白水平0.5%-1.5%。尽管EMPA-REG研究证实，跟安慰剂相比，在10 mg和25 mg治疗组HbA1c平均水平仅降低0.24%和0.36%。

3.2 降低血压 SGLT-2抑制剂能够显著增加尿钠排出，减少体内水钠潴留，降低血压。研究指出，在T2DM患者中，SGLT-2抑制剂能够使T2DM患者收缩压降低5 mmHg，舒张压降低2 mmHg。此外，恩格列净可使不伴T1DM的年轻患者收缩压平均降低2.7 mmHg，其降压作用可能拓展至未合并糖尿病的健康群体，有待大型临床研究进一步证实。

就SGLT-2抑制剂对血压的调控节律而言，关于盐敏感肥胖小鼠的动物实验表明，能够使夜间血压下降至正常水平，在T2DM患者中，24 h动态血压研究表明，恩格列净能成功降低夜间收缩压，包括夜间血压监测水平偏高的患者。

3.3 降低尿酸 既往研究表明，血尿酸水平跟高血压、心血管疾病相而且降尿酸治疗已成为心血管保护研究中的热点话题。通过GLUT-9转运体，导致尿酸的分泌从而促进葡萄糖的重吸收；通过促进尿糖排泄，SGLT-2抑制剂类药物能够使血尿酸水平降低10%-15%，进而起到心血管保护作用。

3.4 其他机制 基础药理学研究提示，SGLT-2抑制剂可通过以下分子机制达到改善心血管预后的作用：增加细胞对酮体、β-氨基丁酸的利用，在线粒体水平改善心肌供能；改变Na+/H+转运，降低心肌细胞Na+/H+浓度，增加线粒体Ca2+摄取，改善心脏功能；通过减少组织间隙水分而非改变血浆容量的方式，降低心脏前负荷；抑制心肌纤维化进程；改变肾脏管球反馈，降低肾小球滤过压，保护肾脏，反馈保护心脏。

4 小结和展望

一系列随机对照研究表明，不同于其他口服降糖药，SGLT-2抑制剂具有显著的心血管保护作用，长期应用于T2DM合并心血管疾病或ASCVD高危患者的治疗[3]，能显著改善其心血管临床转归。2018年ADA发表糖尿病标准治疗指南，强调当糖尿病患者合并心力衰竭和ASCVD风险时，SGLT-2抑制剂应作为主要治疗药物。2016年ESC发表的慢性心力衰竭和急性心力衰竭治疗指南也提出，SGLT-2抑制剂应是慢性心力衰竭合并糖尿病的首选用药。

对于SGLT-2抑制剂潜在的心血管获益机制，仍留有许多值得我们探讨的问题。比如：SGLT-2抑制剂可否逆转糖尿病心脏重构的病理生理过程？尿酸升高是心力衰竭进展的预测指标，SGLT-2抑制剂可降低尿酸水平，这是否也有临床意义？