慢加急性肝衰竭合并多器官功能衰竭患者的肝移植时机

刘盾 刘鸿凌

慢加急性肝衰竭(ACLF)合并多器官功能衰竭(MOF)的肝硬化患者如果未行肝移植(LT)，短期预后极差，病死率与按照CLIF器官衰竭评分系统定义的衰竭器官数量相关。在ICU充分支持时，3个或以上器官衰竭患者的30 d病死率高达80%以上[1-2]。肝功能衰竭是影响ACLF进程、凝血障碍、脑功能障碍和肾衰竭(肝肾综合征)恢复的决定因素，即使LT解决了肝衰竭问题，但对其他肝外衰竭器官功能逆转以及对患者生存影响尚不清楚。危重者因MELD评分高，紧急肝移植后可能获益，但考虑到供体稀缺和术后存活率较低，许多中心禁止行移植，这些患者常因病情危重而失去救治机会[1]。

关于慢加急性肝衰竭患者行活体或尸肝移植效果较好的报道并不多，且有ACLF伴MOF(≥3个)患者肝移植后效果不佳的报道。Umgelter等[2]研究显示：13例ACLF-3患者接受LT后效果不佳。患者均使用了血管活性药和机械通气，77%使用肾脏替代治疗，90 d和1年生存率分别为62%和46%，该数值低于接受低限(LT后5年生存率> 50%)。需注意的是，存活患者LT前ICU停留时间明显短于死亡患者(8 d与32 d)。这一结果说明紧急LT对危重患者至关重要。另一项小样本回顾性研究显示，30例ACLF-3患者LT后预后较差，1年生存率仅为43.3%。这些患者肝移植前76.6%伴肺衰竭，60%循环衰竭，70%并发感染，但未提及诊断ACLF到LT时间、血管活性药剂量和PaO2/FiO2[2]。

最近研究表明，对于ACLF-3级或更高的特定患者，挽救性LT可行且患者生存获益明显。 一组25例ACLF患者在28 d内进行移植，其中38%为ACLF-3患者，没有患者发生呼吸衰竭(PaO2/ FiO2比率<200)，36%伴循环衰竭。ACLF诊断至LT的中位时间为11 d。患者1年生存率为77.8%，略低于无ACLF患者(90%)。最近一项涉及ICU病房73例ACLF-3肝硬化患者的多中心回顾性研究结果显示，LT可改善特定MOF患者生存率。ACLF-3 患者1年生存率为83.9%，类似于ACLF-1(82.3%)和ACLF-2(86.2%)，稍低于非ACLF患者(90%)。如果不进行移植，ACLF-3患者1年存活率为7.9%。对患者进行快速评估，活动性胃肠出血、脓毒血症控制不足24 h、血流动力学不稳定(需去甲肾上腺素> 3 mg / h维持，相当于0.6 μg/kg /min)和严重急性呼吸窘迫综合征(PaO2/ FiO2<150)被认为是LT绝对禁忌证。进入移植等待名单至LT的中位时间为8 d ，入住ICU至移植为7～11 d。以上结果证明该类患者移植窗口时间很短。虽然ACLF-3患者LT后存活率良好，但与无MOF患者相比，移植后ICU停留和住院时间更长，肺部感染和肾脏的并发症发生率更高[3]。

Thuluvath等通过大规模、多中心研究，评估了LT在ACLF(包括MOF)患者中的作用及预后，阐明影响生存的器官衰竭类型。这项回顾性研究纳入了美国2002年至2016年在美国器官分配网(UNOS)中所有成年患者。在116 582例患者中，移植后(19 357例; 16.6%)，其中移植后30 d内死亡患者4 714例，占 4.1%。等待名单上约2 500例有3个或以上器官衰竭，而LT时增加至3 556(18.4%)，其中19%移植时发展到5～6个器官衰竭。3个或以上器官衰竭患者从列入等待名单至移植的中位时间仅为4～5 d。该类患者LT后1年生存率较高(3～4, 1年生存率为84%，5～6个器官衰竭为81%)。继续等待者预后极差(1个月生存率为2%～8%)。器官衰竭的类型对LT后生存率影响极小，机械通气是独立阴性预测因素(HR 1.7)。LT时需要透析、机械通气和血管活性药情况下，1年生存率高达77%。MOF患者LT后5年生存率良好(67%～73%)。需强调的是，3～6个器官衰竭患者预后虽然不同，但MELD评分却没有差异。说明MOF患者的肝移植优先次序必须考虑衰竭器官数量，而不是单纯MELD评分。该文没有提及LT后住院时间等数据[4]。

上述研究结果为肝硬化和MOF危重患者的管理提供较好的思路。来自全美移植中心未经筛选患者的数据证明，LT不仅可行，而且预后良好，可以改善该类患者的短期预后和长期生存率，但需确诊后尽早移植。这一研究也佐证了ACLF和MOF是器官优先分配的适应证而非禁忌证。尽管死亡率随着器官衰竭的数量增加而增加，但极危重(5～6个器官衰竭)与非ACLF患者相比，1年生存率只下降9%。与急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)需要LT患者情况相似，甚至更低。

ACLF和MOF患者的移植窗口非常窄，需迅速做出移植决定。待病情初步稳定后，应快速进行肝移植评估，与ALF患者评估流程相似[5]。完整标准评估耗时较长，重危患者发生感染或病情恶化风险非常高。ALF患者快速评估必须包括感染、器官衰竭、病毒和免疫状态以及必要时的成瘾/精神病学和主要器官功能(如心血管疾病、慢性肾病、代谢综合征、癌症等) 等。应强调的是，预后良好的ACLF和MOF肝移植患者都是经严格筛选的。在这两项研究中，患者只占肝移植总数的极小部分(北美占3%，法国占4.3%)[4-5]。Artru等提及了LT的主要禁忌证为：活动性胃肠道出血，未控制的败血症，循环功能差(大剂量血管活性药/严重休克)和肺衰竭(PaO2/ FiO2<150)。经过充分或长时间器官支持后可能从LT中获益患者除外[5]。考虑到器官短缺，需设计前瞻性研究，进一步评估受体和供体影响，明确快速移植前评估的流程，确定ACLF-3和MOF患者列入等待名单的客观标准和优先顺序。还需确定脓毒血症抗生素最短控制时间和器官支持强度(血管升压药剂量，PaO2/FiO2和呼气末正压水平)标准。

总之，可能的紧急肝移植可改善重症肝硬化MOF患者短期预后和长期生存率。在病情初步稳定和感染充分控制后，应与ALF患者一样快速评估并优先移植。未来我们仍需开展前瞻性研究，进一步评估和确定肝硬化ACLF患者移植的最佳时机和选择标准。