甘丙肽与人类代谢综合征关系的研究进展*

2019-03-18 22:35郭丽丽

赣南医学院学报 2019年2期

郭丽丽

(滁州学院体育学院，安徽滁州 239000)

代谢综合征是临床上常见的慢性代谢性疾病，表现为中心性肥胖、血脂紊乱、胰岛素抵抗、高血压等，能够引起糖尿病和心血管疾病，是导致死亡的第三大病因。随着社会经济的发展，我国代谢综合征患者人数和增长率均居世界第一[1]。代谢综合征发病机制复杂，其中，轻度慢性炎症是一个首要的因素，如不加以控制，轻度慢性炎症极有可能最终诱发胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病、冠心病和脑中风[2]。轻度慢性炎症主要由单核巨噬细胞、内皮细胞分泌产生一系列的炎症因子诱导形成。其中肿瘤坏死因子 α(TNF-α)、白介素-1(IL-1) 、白介素-8(IL-8)是重要的炎症因子，每一种因子都能够加速代谢综合征的发生发展，也能反映出代谢综合征患者身体的炎症状态[2]。因此预防和降低机体轻度慢性炎症，是治疗代谢综合征的一个重要策略。本文就甘丙肽对代谢综合症的相关方面的影响作一综述。

甘丙肽(Galanin, GAL)由 29 个氨基酸残基组成的多肽，而在人类，由 30 个氨基酸残基组成的多肽.甘丙肽是其 N 端及 C 端分别为甘氨酸及丙氨酸残基，故得其名[3]。有促进摄食，抑制胃肠蠕动，调制痛觉、促进下丘脑激素释放等生理功能，在肥胖、糖尿病和早老性痴呆等发病机制中发挥重要作用[4]。

1 C反应蛋白与胰岛素抵抗

当前已经发现许多生物标记物等指标，这些指标均可以反映胰岛素抵抗的程度。其中PPARγ是调节胰岛素信号传导的标记物之一，它可以增加3-磷脂酰肌醇激酶表达和GLUT4基因表达含量，其中对胰岛素敏感性有关的增敏剂吡格列酮和罗格列酮已经得到了相关研究实验的证实。将小鼠中的PPARγ基因敲除后，它的胰岛素敏感性和罗格列酮的效应被严重降低。以上充分说明PPARγ是导致心血管疾病、胰岛素抵抗和糖尿病的独立危险因子[5]。

C反应蛋白(CRP)是由炎性淋巴因子(TNF-α、IL-1、IL- 6)刺激肝脏中的上皮细胞所产生的，并存在于急性炎症患者的血浆中由Tillet在1930年发现。现有的研究表明CRP能够对增强白细胞杀菌功能有一定的作用，具体表现在杀伤和吞噬作用方面，其机制之一是通过结合染色体激活补体的经典途径，最近发现CRP与糖尿病的发生、发展、预后和胰岛素抵抗密切相关。高CRP水平人群发展为代谢综合征的风险极高，可作为检测胰岛素抵抗的新指标[6]。

研究发现，肥胖人群及肥胖小鼠的肝脏、胰腺、脑、肌肉和脂肪组织中，TNF-α、IL-6及 IL-1β表达水平显著升高，出现葡葡糖耐受不良。另外，胰岛素受体底物 1 的丝氨酸的磷酸化与TNF-α的浓度有关，磷酸化以后的胰岛素受体的功能就不能发挥正常作用，从而导致葡萄糖转运蛋白4(GLUT4) 膜转位障碍，形成胰岛素抵抗。而CRP 主要是由IL-6、IL-1、TNF-α刺激肝脏上皮细胞合成的。CRP 可以增加巨噬细胞炎症因子的合成。组织炎症损伤导致血浆中 CRP 浓度的异常升高，CRP 浓度水平与体重指数和腰围呈现明显相关性，与体内炎症的严重程度具有正相关性。资料表明，CRP 与代谢综合征的相关生理生化指标密切相关，与糖尿病的发生、发展和预后密切相关[7]。

高血糖能够促进胰岛β细胞分泌大量 IL-6，后者促进β细胞分化增殖并且产生大量免疫球蛋白G(IgG)，导致 T 淋巴细胞过度激活，在细胞毒和细胞因子相互作用下，引起胰岛β细胞发生细胞凋亡，从而导致CRP浓度增高。慢性炎症刺激体内的脂肪细胞分泌大量促炎活性因子如 IL-6 和 TNF-α，从而可促进肝脏 CRP 的合成增高。

2 甘丙肽对机体血糖代谢的影响

资料显示，甘丙肽能提高动物的胰岛素敏感性，对调节血糖平衡有积极的作用。在耐力运动中，人体会消耗ATP来提供活动所需的能量。在运动的初始阶段，主要依靠肌糖原的氧化分解来满足ATP的供应，随着运动的继续进行肌糖原会着渐减少甚至亏空，而在运动的过程中，肌细胞不断收缩，这种运动刺激和骨骼肌中不断减少的肌糖原会使越来越多的GLUT4从骨骼肌细胞膜内转移到细胞膜上，同时研究表明，代谢综合征患者在一段时间的耐力训练后体内GLUT4mRNA的数量及表达都较非运动者有较明显的提升，这样就使得耐力运动下肌细胞膜外增多的GLUT4表达增加，从而促进肌细胞对血糖的吸收增多。肌细胞在这一过程的介入导致脂肪细胞对葡萄糖的吸收相对减少，从而避免了过度的肥胖导致对二型糖尿病的进一步加剧。

耐力运动通过消耗骨骼肌内糖原促进脂肪分解成脂肪酸提供人体运动的能源，同时可以增加骨骼肌表面的GLUT4数量和提高胰岛素活性。另外，在甘丙肽受体1的作用下减少了胰岛素分泌降低了胰岛素抵抗同时提高了GLUT4的活性。综合来看，有助于减少脂肪和促进骨骼肌对血糖的吸收。

有氧运动一直被认为是一种防治糖尿病的最佳运动方式。代谢综合征患者无论是进行有氧耐力运动还是抗组运动，对于患者体内脂肪含量的减少都具有积极的作用，但是，单纯的进行有氧运动练习对于代谢综合征炎症反应的减轻更具有积极意义。提示养成积极健康的生活方式比如养成耐久跑的习惯对于代谢综合征患者健康状况的改善具有积极的作用，也是进行非物质治疗的重要手段，同时也是临床进行药物治疗的有益补充。

长期系统的耐力运动，运动肌脂肪酸氧化供能的比例提高，会动员更多的脂肪分解成脂肪酸进行氧化供能，加速了脂肪的消耗同时脂肪水解酶的作用存在抑制了脂肪的生成。与此同时，随着运动时间的推移，肌糖原含量不断减少甚至亏空，不仅预防了肌糖原长期饱和造成的胰岛素抵抗，于此同时，骨骼肌在运动的刺激下会使人体产生更多的GLUT4mRNA并表达还可以使GLUT4从肌细胞膜内转移到膜外，为肌糖原的补充提供了必要的前提条件。若运动结束后注入甘丙肽受体1，会改善胰岛素抵抗，提高胰岛素和葡萄糖转运蛋白的活性，也有助于GLUT4转移到细胞膜表面。由此推断，通过系统耐力训练和甘丙肽受体1的治疗，可以通过消除胰岛素抵抗，促进脂肪水解供能，增强骨骼肌吸收血糖的能力，一定程度上减缓了肥胖的发展，同时也对代谢综合征起到了预防和治疗。

甘丙肽能提高动物的胰岛素敏感性，对调节血糖平衡有积极的作用。第一，动物肥胖时，甘丙肽血清水平显著上升[8]。免疫实验数据表明，甘丙肽荧光标记在支配胰岛的交感神经末梢和胰岛细胞均有发现，这充分表明β细胞内同时含有甘丙肽与胰岛素，从形态学来说，这也是甘丙肽与胰岛素存在功能联系的事实。我们之前动物研究证实，甘丙肽有显著促进 GLUT4 膜转位的功能，增加胰岛素敏感性，从而促进葡萄糖摄取。GLUT4 不断在细胞膜与囊泡膜之间循环。安静时快速的内化和缓慢的外移使绝大多数 GLUT4 保留在囊泡膜上，仅有少数位于细胞膜上。当胰岛素或运动刺激时，激活囊泡相关蛋白 2(VAMP2) ，导致 GLUT4 的内化减慢而外移加速，此时绝大多数 GLUT4 转位至细胞膜上，达到一个新的平衡。刺激过后 GLUT4 分布又恢复到原来的状态。我们以前的动物实验研究中，曾将运动作为促进甘丙肽分泌的一种辅助手段，结果发现甘丙肽受体拮抗剂 M35 确实能抑制内源性甘丙肽发挥本身的作用，通过观察大鼠血糖浓度、胰岛素浓度、甘丙肽分泌量、胰岛素敏感性和 GLUT4 mRNA 表达的变化，测定骨骼肌细胞外膜GLUT4及内膜上 GLUT4 的数量，我们发现，运动作为促进甘丙肽分泌的一种辅助手段能够使得甘丙肽浓度增加，能够较明显提升GLUT4 mRNA 表达水平和 GLUT4 的膜转位量，通过降低胰岛素抵抗来促进葡萄糖的转运[9-13]。由此我们可以看出，甘丙肽在葡萄糖跨膜转运和调节机体血糖平衡中扮演了非常重要的角色。

3 甘丙肽对机体炎症发生的影响

甘丙肽具有抗炎作用。在人工诱导的动物神经炎症模型中，甘丙肽 mRNA 表达量显著升高。在慢性憩室炎病人的肠道神经元中发现甘丙肽表达水平显著增加，并且与症状严重程度呈正相关性[14]。另外，组织炎症能够影响甘丙肽的表达量。角叉菜胶诱导足部炎症大鼠模型的表皮、真皮细胞和巨噬细胞中甘丙肽表达显著增加[15]，在佐剂性关节炎大鼠骨髓中的单核细胞甘丙肽表达也显著增加[16]。体外研究表明，人角蛋白细胞培养过程中给予白色念珠菌或脂多糖(LPS)后，甘丙肽表达显著增加。另外，TNF-α或IL-1 孵育的牛嗜铬细胞同样出现甘丙肽高表达，并且呈现剂量和时间依赖性[17]。Talero等通过腹腔注射甘丙肽的实验方法，发现在三硝基苯磺酸诱导的大鼠急性结肠炎后，粘膜损伤程度和炎症部位中性粒细胞浸润及TNF-α的水平呈现出明显降低趋势[18]。另外，皮下注射甘丙肽能够显著降低 TNF-α和 IL-1β水平，增加甘丙肽受体 2 (GalR2) 表达水平[19]。进一步研究发现，甘丙肽受体2(GalR2 )过表达小鼠神经胶质细胞能够抑制 LPS 引起的 TNF-α产生[20]，提示甘丙肽主要是通过 GalR2 发挥抗炎作用。这些研究结果提示，甘丙肽通过免疫细胞参与了炎症反应，甘丙肽与机体炎症呈现正相关性，甘丙肽能够拮抗炎症的发生发展。甘丙肽与胰岛素抵抗、慢性炎症过程之间存在内在联系。由此可推测，甘丙肽可以通过抗炎和调节血糖平衡，影响胰岛素抵抗发生发展。

4 甘丙肽对机体高血压发生的影响

Fang P等[21]发现，肥胖并有高血压的患者与肥胖对照组相比，其血浆甘丙肽水平明显降低，而甘丙肽水平在肥胖者与非肥胖者对照组相比，非肥胖者的甘丙肽水平显著增加。此外，在肥胖组甘丙肽水平与舒张压、胰岛素和甘油三酯水平呈正相关，同时已经证实甘丙肽水平的高低是肥胖患者特征，这说明甘丙肽水平可作为预测肥胖患者高血压的发展新的生物标志物。目前关于甘丙肽对机体高血压发生的机制的影响暂无相关资料。

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