半剂量生长抑素联合奥曲肽治疗急性胰腺炎临床效果及其作用机制研究

朱芳丽 韩俊岭 孙腾飞 杨羽

(秦皇岛市第一医院消化内科，河北 秦皇岛 066000)

急性胰腺炎(AP)是临床常见的急腹症之一，被认为是多种病因致使胰腺组织自身消化所致胰腺水肿、出血以及坏死等炎性损伤[1]。近30年来，AP患病率逐年上升，可能与影像诊断技术的提供有一定关系。据统计，AP年患病率为(13～45)/10万[2]。AP因病情轻重程度不同临床表现差异较大，轻症多可自愈，而约20%～30%AP患者临床过程凶险，常并发多脏器功能障碍，预后较差[3]。尽管全球范围内有大量的研究工作，但目前为止尚未找到能够治疗AP的特异性药物。生长抑素能够抑制胰腺内外分泌，并降低生物酶活性，起到保护胰腺细胞作用，被用于治疗AP，预防和治疗胰腺术后并发症[4]。奥曲肽作为高效生长抑素，能够抑制胰酶释放，保护胰腺细胞，并有一定抑炎作用[5]。生长抑素与奥曲肽的综合应用价值仍相对欠缺，本研究通过观察急性胰腺炎患者血清血清细胞间粘附分子-1(sICAM-1)与血清铁蛋白(SF)水平的变化，探讨生长抑素联合奥曲肽对急性胰腺炎的治疗作用及其可能机制。报告如下。

1 资料和方法

1.1临床资料 2017年1月至2017年12月我院消化科入院诊治的72例急性胰腺炎作为研究对象，均符合临床AP诊断标准，并经腹部CT或B超证实。纳入标准：(1)符合《中国急性胰腺炎诊治指南(2013，上海)》[6]中AP诊断要点：以急性、突发上腹痛为临床表现，且腹痛持续、剧烈，血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性水平超过正常值高限3倍，CT检查提示影像学改变符合AP表现；(2)无手术指征；(3)CT及超声提示胰实质与周围未见脂肪坏死；(4)本研究经我院医学伦理会批准，所有受试者签署知情同意书。排除标准：(1)肠梗阻、胃肠穿孔、消化性溃疡、肠道动力障碍性疾病等消化疾病；(2)严重心、肺、肝、肾等器官功能损害；(3)特殊人群，如妊娠期或哺乳期妇女；(4)有手术指征，或已使用酶抑制剂、生长抑素等药物治疗；(5)患有精神疾病，或合并恶性肿瘤；(6)任何原因无法配合治疗。按照就诊顺序将受试者随机分为对照组与试验组，每组36例。对照组男21例，女15例。年龄30～60岁，平均(46.23±6.23)岁。病程4～18 h，平均(10.87±1.52) h。疾病严重程度：轻度17例，中度14例，重度5例；试验组男24例，女12例。年龄30～60岁，平均(46.45±6.30)岁。病程4～20 h，平均(10.94±1.50) h。疾病严重程度：轻度15例，中度17例，重度4例。两组性别、年龄、病程、疾病严重程度等临床基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有均衡性。

1.2治疗方法 入院后行CT扫描确认病变的范围、程度，并根据具体情况实施相应的措施，包括禁食、吸氧、持续胃肠减压、抗感染、镇痛、营养支持，以及维持水电解质、酸碱平衡等。对照组予奥曲肽注射液(Novartis Pharma AG生产，批准文号H20020229，规格0.1 mg：1 mL)0.1～0.3 mg/d+0.9%氯化钠注射液500 mL，维持泵入12 h，1次d；试验组加用半剂量注射用生长抑素(深圳翰宇药业股份有限公司生产，国药准字H20064372，规格2 mg/支)，第一次静脉注射250 μg，之后将3 mg生长抑素+0.9%氯化钠注射液250 mL，以250 μg/L速度持续静脉滴注。两组疗程均为7 d。观察指标见相关资料[7]

2 结 果

2.1IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比较 与治疗前比较，两组IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均显著降低；与对照组比较，试验组IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均显著较低，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 两组IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比较

2.2sICAM-1、SF水平比较 与治疗前比较，两组sICAM-1、SF水平均显著降低(P<0.01)；与对照组比较，试验组sICAM-1、SF水平均显著较低(P<0.01)，见表2。

表2 两组sICAM-1、SF水平比较

2.3缓解时间 与对照组比较，试验组血淀粉酶恢复时间、首次通气时间、肠鸣音消失时间、胃肠减压时间、腹痛缓解时间均显著较短，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表3 两组临床指标缓解时间比较

2.4临床疗效 治疗7d后，对照组痊愈8例，显效10例，好转11例，无效7例，总有效率80.56%；试验组痊愈14例，显效12例，好转7例，无效3例，总有效率91.67%，比较有明显统计学意义(Z=-2.038，P=0.042<0.05)，见表4。

表4 两组临床疗效比较[n(%)]

3 讨 论

AP是临床常见急病之一，具有起病迅速、变化复杂、病情危重、并发症多且严重，总体病死率高达5%～10%[8]。该病主要临床表现为急性上腹痛、血清胰酶上升、发热、恶心呕吐等[9]，且病情程度轻重不一。目前，AP发病机制尚未完全阐明，主要存在以下几种学说[10]：胰酶自身消化、过度炎症反应、微循环改变、钙超载及肠道细菌易位学说等。AP治疗原则已由过去早期积极手术治疗发展到现在早期非手术个体化治疗，主要包括液体复苏、抗生素的使用、早期肠内营养等[11]。但迄今为止尚未找到疗效满意且足够安全的特异性的治疗药物和方法。因此，探索一种高效、安全的治疗AP方案具有重要临床价值。

生长抑素是一种和人合成的环状十四氨基酸肽，可以抑制胰液和胰酶分泌，同时能够抑制胰酶的合成，从而有效抑制胰腺内分泌激素的病理性分泌过多，保护胰腺细胞的实质细胞膜[12-13]。其治疗AP具有以下机制：(1)减轻肠腔内压，使消化道通畅，从而缓解腹胀；(2)促使胰腺组织微循环，从而减少由缺血再灌注后氧自由基对肠黏膜造成的各种损伤[14]；(3)维持肠道菌群平衡；(4)抑制炎症因子释放，减轻全身性炎性反应。现已证实[15]，生长抑素在急性胰腺炎治疗中，可取得显著疗效。但生长抑素在一定程度上削弱肠道黏膜屏障功能，增加了后期感染的几率，形成二次打击，延缓患者康复进程[16]，故本研究采用半剂量生长抑素治疗，并取得较好治疗效果。奥曲肽是一种与八肽生长抑素类似的人工合成天然生长抑素，其作为治疗AP常用药，作用强而持久[17]。其药理机制主要有[18]：(1)抑制胃肠分泌素的释放，减少自身消化，并减轻胰液对胰腺组织的损伤；(2)改善肠道循环，减轻胰腺出血和坏死；(3)刺激肝脏网状内皮系统，降低内毒素，抑制炎症细胞因子的释放，使胰腺得到修复。奥曲肽较天然内源性生长抑素具有更长作用强度，且作用时间持久，并能够抑制机体胰酶、胰高血糖素等多方面分泌，因此认为奥曲肽对胰腺炎具有较好的针对性治疗作用。同时能够直接保护胰腺实质细胞膜，因此对胰腺炎导致的胰腺损害亦有保护作用。本研究结果显示，7d治疗后，对照组总有效率80.56%，试验组总有效率91.67%，比较有统计学意义(P<0.05)，说明生长抑素与奥曲肽联合发挥协同作用治疗急性胰腺炎疗效理想。近年研究表明，炎症递质和细胞因子在AP发生发展中起着重要作用，无论何种病因引起的AP均伴有局部和全身性的炎症反应[19]。IL-6、TNF-α、hs-CRP在炎症反应中起到重要的桥梁作用，亦是AP发病过程中重要组成部分。sICAM-1属免疫球蛋白家族成员，介导细胞之间或细胞外基质间的黏附作用，其在炎症反应发生发展的生物学过程中发挥重要作用。文献表明，sICAM-1能使AP患者机体内中性粒细胞数量增加，从而激活中性粒细胞使其释放大量炎症递质损害腺泡细胞[20]。近年发现sICAM-1含量升高致使毛细血管微静脉内血液淤积，促使血小板活化因子、缓激肽等血管活性物质，从而使胰腺微循环发生障碍。学者[21]报道，AP患者血清sICAM-1含量越高，炎症损伤严重程度越高。SF是一种由24个非共价键连接的亚单位组成的大球形蛋白，具有强大的铁结合和储备能力。临床上SF主要用于铁储备的标志，近年来发现其在肝癌、肺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中SF含量均有不同程度升高。虽SF在肿瘤标志物中特异性不高，但值得注意的是，SF作为炎症反应的一种急性时相反应蛋白，能够反映机体氧化应激与炎性反应程度[22]。学者[23]文献显示，SF水平在AP患者病情严重程度的早期评估具有一定的临床价值。由此可见，sICAM-1、SF检测可指导临床医师在AP早期正确选择治疗方案，也为SAP诊断治疗争取宝贵时间。本研究结果显示，试验组血淀粉酶恢复时间、首次通气时间、肠鸣音消失时间、胃肠减压时间、腹痛缓解时间均显著短于对照组，表明半剂量生长抑素联合奥曲肽通过抑制机体炎症反应，显著改善AP患者临床症状、体征，进一步提示二者联合治疗AP疗效理想。

综上所述，半剂量生长抑素联合奥曲肽治疗AP疗效理想，可能与下调sICAM-1、SF水平有关，是为高效治疗方案，值得临床推广应用。