腺苷及其受体对糖尿病心肌病的影响▲

柳小佩 陈 静

(武汉大学人民医院心血管内科，武汉市 430060，电子邮箱:liuxiaopei1009@163.com)

【提要】 糖尿病心肌病作为糖尿病患者主要的心血管并发症之一，对糖尿病患者的病程以及生活质量具有重要影响。腺苷是一种受体激动剂，可通过调控自分泌和旁分泌来改变心脏相关细胞和组织的功能，进而影响糖尿病心肌病的病理生理过程。本文就腺苷及其受体与糖尿病心肌病的关系及作用进行综述。

2010年全球 20～79岁人群的糖尿病患病率为6.4%，预计2030年将增加至7.7%[1]。大多数糖尿病患者最终死于心血管系统疾病，其中动脉粥样硬化和高血压是最重要的死因，但因糖尿病所导致的心肌病却独立于高血压和冠状动脉疾病，被称为糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)[2]。DCM是指发生于糖尿病，但不能用高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病及其他心脏病变来解释的心肌疾病。其早期病理生理表现为心肌顺应性降低合并舒张期充盈受限，进而发展为收缩功能不全，心室壁增厚，心肌细胞凋亡，心肌纤维化，甚至出现充血性心力衰竭[3]。糖尿病患者一旦出现心血管相关并发症，就会出现不可逆性的心脏损伤[4]。DCM的发病机制涉及能量代谢异常，如心肌细胞膜葡萄糖受体减少导致葡萄糖转运率下降、游离脂肪酸堆积、钙离子平衡调节异常、胰岛素抵抗、心肌纤维化、心脏自主神经病变和相关基因调控改变等多种因素[5]。近年来研究发现腺苷在炎症、缺血、缺氧和癌症等条件下，可以维持组织内稳态，同时其与DCM的致病机制密切相关[6]。本文就腺苷及其受体与DCM的关系及作用进行综述。

1 腺苷的概述

腺苷是内源性嘌呤核苷分子，由一磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)或s-腺苷同型半胱氨酸产生，前者由胞内可溶性5′核苷酸酶(5′nucleotidase,5′NT)介导，腺苷的形成速度主要受AMP水平控制，与能量代谢有直接联系。机体细胞受损或炎症发作时可诱导腺苷合成。腺苷也可以在腺苷激酶的作用下转化为AMP，5′NT和腺苷激酶共同作为一种介质，介导腺苷和AMP相互转化，从而维持细胞内腺苷的数量。腺苷通过核苷转运体释放到细胞外[6]。整个腺苷系统由分解酶、核苷转运蛋白和受体组成，其通过平衡的核苷转运蛋白和浓缩核苷转运蛋白跨细胞膜运输来控制细胞内外腺苷水平[7]。细胞外腺苷的信号传递作用主要由蛋白偶联的细胞表面受体介导，这些受体分为A1、A2A、A2B、A3四型，其中A1、A2A 和A2B受体基因型高度保守且高度同源，而A3受体在种类间的差异很大[8]。这些受体可以刺激(由A2A和A2B腺苷受体介导)[9]也可以抑制(由A1和A3腺苷受体介导)[10]细胞内腺苷环化酶的活性和腺苷3′、5′环化一磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的产生。细胞膜嵌入核苷转运蛋白，包括平衡的核苷转运体和浓缩的核苷转运蛋白，将胞外腺苷转运到细胞内，从而终止腺苷受体信号[11-12]。低浓度腺苷可以迅速在病理条件下(如缺氧、缺血、炎症或外伤)增加反应性，当腺苷被释放到细胞外后可作为“警报”或预警信号激活特定受体，产生各种细胞反应，从而恢复组织内稳态[9]。所有的腺苷受体均可偶联丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)通路，包括细胞外信号调节激酶1、c-Jun氨基末端激酶、p38丝裂原活化蛋白激酶[13]。

2 腺苷在糖尿病中的作用

腺苷在调节葡萄糖稳态以及Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病病理生理学方面发挥重要作用。腺苷信号对胰岛素分泌具有协同作用[14]，其还可通过控制细胞增殖和再生以及激活炎症微环境中的β细胞活性来促进β细胞内稳态和活性调节[15]。此外，腺苷可以通过控制脂肪组织、肌肉和肝脏中的胰岛素信号发挥胰岛素调节器作用[16]，间接地对这些组织中的炎症和免疫细胞产生影响[12]，单核巨噬细胞(单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞)是调节天然免疫和适应性免疫反应的重要因子，在炎症过程和宿主防御中发挥作用。腺苷及腺苷受体系统则影响单核巨噬细胞的分化、成熟和激活，腺苷对M1型巨噬细胞的活化有多种抑制作用，这种抑制作用主要由A2A受体介导。A2B受体则刺激树突状细胞，引起其细胞表型的改变，而这是单核细胞和树突状细胞之间转化的中间阶段。腺苷主要通过A1和A2A腺苷受体来调节胰岛素分泌，促进β细胞的增殖和活性；通过A2B腺苷受体可调节糖、脂平衡以及2型糖尿病脂肪组织中的巨噬细胞活性[17-18]。

3 腺苷在DCM中的作用

高糖高脂可影响心肌细胞腺苷的合成以及各型腺苷受体的活性[19]。血管平滑肌细胞、冠状动脉内皮细胞、心肌成纤维细胞、心肌细胞中都有腺苷受体的表达[20]。在DCM中A1受体可在心室肌细胞中表达，并可通过抑制腺苷酸环化酶发挥抑制β肾上腺素的正性肌力作用。同时A1还可以预防心肌缺血和再灌注损伤，该功能可能与A1抗肾上腺素能效应以及三磷酸腺苷-依赖型钾通道的激活有关[21]。Norton等[22]的研究显示，A2A受体在小鼠心肌细胞中也有表达，且能拮抗A1受体抗肾上腺素能效应；从原代心肌细胞培养中可观察到，激活A3受体可抑制异丙肾上腺素诱导的cAMP合成，然后通过依赖型蛋白激酶C通道来保护心肌细胞耐受缺氧损伤。

糖尿病心肌纤维化的主要病理特点是胶原纤维和蛋白过度沉积，心肌Ⅰ型和Ⅱ型胶原蛋白比例失衡、心脏结构和功能发生变化。腺苷A2B受体是心脏成纤维细胞中最丰富的腺苷受体，在心肌纤维化中起重要作用，A2A受体刺激成纤维细胞产生Ⅰ型和Ⅲ型胶原，并下调基质金属蛋白酶9、2、14来参与胶原分解[23]。高糖和高胰岛素环境可以增加A1和A2受体表达，但对A3受体无影响[24]。Phosri等[25]的研究证实内源性和外源性腺嘌呤的抗纤维作用是通过A2B受体介导的，其通过cAMP直接激活交换蛋白通路和cAMP通路的方式激活A2B受体，继而抑制血管紧张素Ⅱ诱导胶原合成及α-平滑肌肌动蛋白的合成。

DCM从糖尿病发展到心脏并发症的一系列过程中，机体一直伴随着不同程度的氧化应激、缺血损伤以及微血管病变，而增加内皮祖细胞的增殖和迁移可以缓解这种缺血缺氧损伤[26]。Rolland-Turner等[27]发现腺苷可以通过调节多种趋化因子和趋化因子受体(特别是趋化因子受体-4)的表达来增加内皮祖细胞的迁移能力，其中A2A受体参与了内皮祖细胞的动员和血管生成，而内皮祖细胞有改善心脏血管的再通及促进新生血管生成的作用。因此，腺苷可能通过调节内皮祖细胞从而改善DCM的缺血缺氧损伤和微血管病变。

腺苷可以协同血管紧张素Ⅱ介导小动脉收缩，其机制可能与激活磷脂酶C和磷酸化p38 MAPK有关，也可能与肌球蛋白轻链调节平滑肌细胞内钙敏感性的改变有关[28]。Gao等[29]证实A1受体信号可参与调节血管平滑肌细胞中血管紧张素Ⅱ和腺苷的相互作用，且这种调节可以通过磷酸化p38 MAPK和作用于肌球蛋白轻链的受体来强化。腺苷A2B受体-cAMP -蛋白激酶A轴可通过阻断多种信号通路(包括细胞外调节蛋白激酶1/2、蛋白激酶B、S期激酶相关蛋白通路)来抑制人冠状动脉平滑肌细胞增殖[30]。腺苷通过在细胞内摄取腺苷本身或腺苷受体来调节平滑肌细胞中脂多糖诱导的核转录因子κB信号通路，腺苷本身可发挥增强转录因子κB信号通路的作用，而腺苷受体则抑制腺苷对核转录因子κB信号通路的激活，所以细胞内腺苷介导的效应与腺苷受体介导的效应之间的平衡决定了腺苷对脂多糖诱导的核转录因子κB信号通路活性的净效应，从而影响平滑肌细胞的活性及炎症反应，例如对A1和A2A受体进行调节就可降低平滑肌细胞内核转录因子κB信号通路的活性[31]。

4 腺苷在DCM病理生理发展中的作用

随着DCM病程发展，心肌会逐渐肥大、纤维化、缺血缺氧损伤、重构，最后发展为心衰而进入疾病晚期[3]。心肌组织中，β-肾上腺素能受体主要与细胞内的G蛋白偶联，从而激活腺苷酸环化酶产生第二信使cAMP，但cAMP通路的持续激活可促进心肌肥厚和纤维化(即心肌重塑)，从而导致心脏疾病[32]。细胞外cAMP却有助于抑制β-肾上腺素能受体-cAMP信号通路的持续激活，这种抑制作用的机制可能与cAMP的代谢产物腺苷激活A1腺苷受体，减少了心肌细胞cAMP的生成，同时A2腺苷受体的激活向心脏成纤维细胞传递抗纤维化信号有关[33]。腺苷还具有上调一氧化氮的血管舒张作用，其机制是腺苷活化A2A受体从而增加cAMP/蛋白激酶A /蛋白激酶C的表达，这些酶类的增多又使内皮型一氧化氮合酶的表达和活性升高，以及一氧化氮合酶下游的一氧化氮水平升高，相应的P44/42 MAPK通路被激活，从而发挥舒张血管的功能[34-35]。腺苷还可以与A2A受体结合而调节活性氧化因子的血管舒张作用[36]。当心肌缺血时可释放缺氧诱导因子1α和特异性蛋白-1，而缺氧诱导因子1α可诱导CD 73和A2B的释放，特异性蛋白-1可诱导CD39释放，当周围细胞如内皮细胞、中性粒细胞和心肌细胞在缺氧条件下释放三磷酸腺苷时，CD39可将三磷酸腺苷转化为AMP，然后CD73将AMP转化为腺苷。腺苷通过A2B受体发出抗缺血信号，使组织适应缺血[37]。

5 结语与展望

腺苷及其受体介导的信号通路均与DCM的发生发展密切相关，其可通过作用于腺苷自身及其受体来调控心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞，从而影响心脏结构和功能，抑制心肌肥大、心肌纤维化、心肌代谢失常等病理过程，最终对DCM的发生发展起到延缓和改善作用。因此，腺苷可能可以作为一种新的标记物和治疗靶点用于DCM的诊断和治疗。