丙型肝炎合并慢性肾脏病患者的诊疗：对KDIGO指南的深入探讨

饶慧瑛

丙型肝炎病毒(HCV)感染显著增加肾病患者的发病率和死亡率。鉴于丙型肝炎抗病毒治疗的飞速进展，需要及时更新慢性肾脏病(CKD)患者(包括透析和肾移植后患者)丙型肝炎的管理指南。2018年发布的《全球改善肾脏病预后组织(KIDGO)CKD患者丙型肝炎临床指南》[1]阐述了CKD患者中HCV感染的预防、检测、治疗和监测。

HCV管理的第一步是诊断HCV。透析患者中HCV的感染率高于普通人群，这也反映出血源和医源性感染是HCV感染的高危因素。减少输血频次和改进感染控制措施明显减少了透析患者中HCV的感染率，虽然仍有一些HCV感染暴发与感染控制措施不当有关。KIDGO指南提出需要尽可能早地发现新的感染，因为这可能代表感染控制措施不当，需要立即改进感染控制措施，并尽快治疗HCV感染。所有开始透析的CKD患者或者转换透析中心的患者都需要接受HCV的检测，HCV的检测一般是首先检测抗-HCV，然后再进一步测HCV RNA。但对于高度怀疑HCV感染者，可以直接检测HCV RNA，这可能发现一些窗口期的HCV感染。另外，对于以前治愈的HCV患者，建议检测HCV RNA而不是抗-HCV。建议每6个月检测一次抗-HCV(以前抗-HCV阴性)或HCV RNA(曾抗-HCV阳性并治愈者)。针对血液透析(HD)患者每个月检测一次丙氨酸氨基转移酶(ALT)的推荐强度较弱，ALT检测主要是想发现6个月抗-HCV筛检期内发生的急性HCV感染。ALT升高通常发生在暴露后第4周内，出现抗-HCV转阳前。检测到ALT升高对诊断急性HCV感染具有高敏感性，但是特异性非常低，这将导致抗-HCV的检测显著增加，特别是使用新建议的ALT正常上限时(男性>29～33 IU/L，女性>19～25 IU/L)[2]。急性丙型肝炎的诊断使用的ALT阈值是正常上限的2～2.5到10倍，如果检测ALT进行HCV急性感染的监测，则ALT升高到正常上限的2～2.5倍可能是启动HCV检测的更好阈值。对于慢性HCV感染的透析患者，ALT水平往往低于非透析患者，因此，作为抗-HCV筛查的辅助手段进行ALT检测，则应采用新建议的ALT正常上限作为阈值。

KDIGO指南建议对所有抗-HCV阳性者进行尿液分析和eGFR筛查，但缺乏支持这一建议的循证数据。AASLD-IDSA HCV指南不建议对每个HCV患者进行这些评估[3]。尿液分析的成本并不高，但需要考虑是否会导致不必要的额外检测。但是，需要测定eGFR以确定是否适合使用含索磷布韦的方案。如果基线肌酐异常或有任何症状提示有血管炎，则需要评估CKD和/或冷球蛋白血症。此外，在对丙型肝炎治疗有限制性政策的国家，对肝外表现的诊断可能使一些患者获得批准进行治疗。

KDIGO指南建议对每一位HCV感染合并CKD的患者进行肝纤维化程度的评估。这与丙型肝炎的治疗方案选择和治愈后的随访方案有关。与其他指南[3]相似，KDIGO提倡使用非侵入性检测方法，而肝活检用于非侵入性结果不一致或怀疑其他肝病原因的病例。然而，有关透析患者无创检测准确性的数据有限。APRI和FIB-4在透析患者中的精确度较低[4]。弹性成像在排除进展期肝纤维化比血清检测更准确。与肝脏活检相比，在透析后第2天空腹8 h以上进行肝脏弹性成像检测，有更高的AUROC值[5]。由于非侵入性检测结果对肝纤维化严重程度的高估，这意味着如果非侵入性检测显示非进展期纤维化，则无需进一步检测，但如果非侵入性检测发现进展期肝纤维化，则应进行肝活检来排除肝硬化。准确的肝纤维化分期对于确定对肝癌和其他进展期肝纤维化并发症的监测至关重要，对于计划行肾移植(KT)患者的评估也是非常重要。

KDIGO指南建议(但不是推荐)对考虑行KT治疗的进展期肝纤维化患者进行肝静脉压梯度(HVPG)测定。研究表明，接受KT治疗的无门脉高压的代偿期肝硬化患者与无肝硬化患者的预后相似[6]。KDIGO指南建议肝硬化严重门脉高压患者(HVPG≥10 mmHg和/或肝功能失代偿)进行肝-肾联合移植。对于代偿性肝硬化患者，如果HVPG超过了仅行KT的标准，有必要考虑抗病毒治疗根除HCV后是否可能将HVPG降低到允许仅行KT的水平。对代偿性肝硬化非终末期肾病患者的研究表明，抗HCV治疗前HVPG为10～15 mmHg患者在获得HCV持续病毒学应答(SVR)后，40%的患者HVPG降至<10 mmHg。相比之下，基线HVPG≥16 mmHg的患者在治疗后均未达到<10 mmHg。门脉高压的逆转与基线HVPG、肝硬化的严重程度(Child-Pugh B级组与A级组相比可能性较小)和SVR后的随访时间[7]有关。在KT患者中HCV的治疗决定是一个复杂的决定，但KDIGO指南赞同根据准确的肝纤维化分期来进行最佳决策。

关于治疗，KDIGO指南建议对所有CKD患者进行治疗评估。该治疗决定应与KT团队一起讨论作出，这在计划使用HCV阳性供体的等待KT的患者中尤其重要。HCV阳性供体可以为HCV感染的透析患者提供一条快速的KT途径。例如，位于北加利福尼亚州的中心，KT的平均等待时间是8年，但接受HCV阳性供体的等待时间可能不到1年。因此，对于等待KT的HCV感染患者，在讨论使用HCV阳性供体之前，不应进行抗HCV的治疗。对于这些患者来说，将HCV治疗推迟到肾移植后是最佳选择。实际上，肾移植后恢复了eGFR，抗病毒治疗的选择也更大。对于那些不适合KT或没有HCV阳性供体的患者，HCV的抗病毒治疗应作为优先事项。格卡瑞韦/哌仑他韦于2018年获得批准，是针对eGFR<30 min/mL患者(包括透析患者)的泛基因型治疗方案。根据IDSA-AASLD指南，该方案与格拉瑞韦/艾尔巴韦(仅用于基因1和4型)是针对eGFR<30 min/mL患者的两种首选方案。对于eGFR小于30 mL/min的患者，不建议使用含索磷布韦的方案。但是，在ESRD患者中，关于索磷布韦安全性的令人鼓舞的数据正在积累[8]。也就是说，含索磷布韦的方案应限于特殊情况的CKD患者，如失代偿性肝硬化并肾功能衰竭的患者或既往DAA治疗失败的患者。总的来说，ESRD患者的HCV治疗发生了改变，已有针对所有基因型的安全有效的DAA方案。

为达到2030年消灭丙型肝炎的目标，透析和KT人群是HCV检测、治疗和预防的关键人群。KDIGO指南以及最新更新版的IDSA-AASLD指南，为临床医生提供了一个全面的指导来诊疗这个特殊患者群体。这些检测和治疗建议应用于患有丙型肝炎的终末期肾病和肾移植受者，可以预期患者的肾脏和肝脏疾病的死亡率将降低。