闭环靶控输注系统研究进展

李杰雄，黎治滔，罗涛，王明玲，郑利民

(北京大学深圳医院麻醉科，广东 深圳 518036)

1 闭环靶控输注系统概况

靶目标控制输注(target-controlled infusion，TCI)系统于20世纪80年代研发成功并投入临床使用，使传统的静脉给药方式由经验化、粗放化向精确化、智能化、机械化转变。TCI系统以群体药代-药效动力学模型为基础，以血浆或效应室浓度为调控变量,根据药代动力学模型确定较优的药物输注方案,通过调节输注曲线来控制目标血浆或效应室的药物浓度，使调控指标维持在靶值。麻醉医师可根据临床麻醉的镇静和镇痛要求，通过调节靶浓度即可控制注射速率，提供平稳、可精确控制的血药浓度，就像扭转吸入麻醉药挥发罐一样轻松调控麻醉深度，从而减少药物浓度在体内的波动，增加了静脉麻醉效果的可控性[2]。与传统手控单次静推和静脉恒速输注相比，TCI靶控输注具有缩短麻醉诱导时间、减少麻醉药总用量、降低不良事件发生率、减少呼吸抑制程度以及获得更平稳的血流动力学等优点。研究证明，TCI靶控输注时，麻醉药物实际浓度与目标浓度有较好的一致性[3]。但由于该系统是由微电脑软件系统控制的整合式开环系统，无法克服数学模型与个体的生物学变异或患者的不同生理状态所导致的药代动力学差异，与临床追求的精确给药麻醉目标存在差距，难以满足临床个体化用药需求。由于个体差异的存在，个别患者即使给予很低的靶控浓度，也会产生很深的麻醉深度，相关研究表明，TCI临床应用时，误差可高达30%[4]。

由于传统开环TCI无法解决个体生理病理差异以及根据手术刺激的变化需要不停调整所设定的靶浓度等缺陷，如果通过药物的效应信息反馈给TCI靶控系统并自动对靶浓度进行调整，即可形成基于药效反馈信息的闭环靶控输注系统。闭合环路系统是通过前一指令执行后的效果反馈控制微量泵输注麻醉药物的速率，调节麻醉深度的给药方法，以提高药物应用的质量和精确控制麻醉深度。作为效应信息的反馈指标可有以下两种选择：一是实时药物浓度监测；二是药物临床药效学指标，如心率、血压和脑电监测等。现今技术很难做到在体、实时、连续地检测血药浓度，并且即使在同一血药浓度下，个体患者的药效并不完全相同。因此，目前闭环靶控输注的研究热点主要集中于依赖麻醉深度监测仪，以临床药效学指标为反馈控制变量，指导静脉给药。

2 闭环靶控输注系统的组成

一个完整的闭环控制系统由反馈变量、控制算法、给药方案三大模块组成。麻醉医师设定目标药效作为反馈变量，控制算法根据实测的患者药效与目标药效的不同，计算出新的输注速率或药物浓度，通过给药系统输注入患者体内，从而实现闭环输注。

2.1 反馈变量

完整麻醉状态包括意识消失、术中无知晓、镇痛完善、肌松完全等,目前还没有一个指标能够对整体麻醉状态进行定量的分析。鉴于肌松监测是目前除血压、心电监测外最为成熟的技术，缺乏新的需要求推动，闭环靶控输注系统的研究主要针对术中镇静和镇痛水平的自动化调控。

脑动电流描记图即脑电图(electroencephalogram,EEG)被认为是最早应用于闭环输注系统的反馈变量[4]。EEG所反映的脑皮质神经细胞电活动与麻醉深度直接相关，随着全麻深度的变化，脑电频率变慢，α波和β波数量减少，δ波和θ波增加，同时波辐增大。但EEG在记录及分析上的困难以及众多其它干扰因素，限制了EEG在临床麻醉中的应用。脑电功率分析(EEG power spectrum analysis,PSA)技术的发展使EEG应用于闭环输注系统成为可能。由PSA分析获得的95%谱边缘频率(95%SEF)和中位频率(MF)将EEG功率谱简化成一个单一参数，可以迅速清楚显示EEG频率和功率的变化。Tzabazis在7只成年大鼠实验中，以改良中位频率(modified median frequency，Mmef)作来反馈变量，证实该系统不仅让麻醉深度可根据预设定的药效水平来调控，还可以用于药物剂量的优化选择和药物间相互作用的研究[5]。

脑电双频指数(bispectral index，BIS)由EEG发展衍生而来，是最早获得美国药品食品管理局批准，作为麻醉深度监测指标进入临床应用的量化脑电监测指标,它是通过定量分析EEG各成份之间相位耦联关系而确定信号的二次非线性特性和偏离正态分布的程度,双频谱是傅立叶转换的二阶自协方差,它是一个复数值,为方便临床使用将其转换成简单的指数形式BIS。作为目前评价麻醉镇静深度的唯一金标准，利用BIS作为反馈控制变量已广泛应用于国内外闭环靶控输注系统的研究。它与镇静深度和靶控浓度具有良好的相关性，特别是与丙泊酚血药浓度的相关性高达0.905[6],术中将其维持于45～55 时,不仅血流动力学指标较平稳,而且能获得满意的麻醉深度,不易发生术中知晓。在强烈应激状态下，疼痛刺激可以提高意识水平，若镇痛不足时会间接引起BIS值升高[7]，但如无伤害性刺激，低浓度阿片类药物，不会引起BIS值变化，高浓度阿片类药物会使BIS值下降。另外肌电的作用可能会引起BIS值的假性升高，BIS只反映意识成分，而由于伤害性刺激的体动反应可能来源于脊髓的反射，所以BIS对镇痛成分监测不敏感。这些都是使用BIS值作为单一反馈变量所需注意的问题，避免因镇痛或肌松不足导致镇静类药物使用过多而引起血流动力学不稳和术后苏醒延迟。

听觉在麻醉状态下最后丧失且最早恢复，听觉诱发电位(auditory evoked potentials,AFP)就是用头皮电极记录由听觉通路所产生的诱发电位活动。通过外因输入自动回归模式，即可诱发电位波形指数化，使用指数AAI反映其麻醉深度监测结果。与BIS值相似，AAI指数表示范围为0～100,数值越大反映麻醉越浅,直到完全清醒; 相反,数值越小反映麻醉越深。AAI和BIS与意识丧失和恢复相关性均良好，麻醉恢复期BIS逐渐升高，而AAI从无意识向有意识转变的瞬间突然升高，说明AAI可预测意识的恢复，反映意识“开关”状态，另外AAI可提供手术刺激、镇痛、镇静和体动等多方面信息。BIS与血药浓度具有更好的相关性，可以准确监测镇静深度，如果伤害性刺激得到完全阻滞，麻醉深度的监测需使用BIS监测镇静深度即可，但而伤害性刺激未得到充分阻滞时，刺激可激动交感神经系统和提高患者意识水平、发生术中知晓和体动，AAI可能比BIS更全面地反映麻醉深度，使用AAI作为闭环靶控系统的反馈变量可能更为理想。Bruhn发现在增大异丙酚靶控输注浓度诱发EEG爆发抑制时,ApEn 值进一步降低而BIS值不变，说明在反映EEG爆发抑制时的麻醉药效应方面ApEn 优于BIS，亦即在控制麻醉深度过深ApEn可能比BIS更可靠[8]。

体感诱发电位由于其复杂性以及缺乏实时、快速、在线的准确监测技术，限制了它作为反馈指标用于静脉麻醉自动化闭环控制的应用。但Angel等根据不同麻醉深度下诱发电位潜伏期的时间长短不同，提出一个以实时监测体感诱发电位潜伏期的变化为反馈变量，使用PI算法，实现了丙泊酚全自动化闭环反馈静脉给药系统[9]。根据诱发电位潜伏期的改变，系统可以瞬时自动调整丙泊酚给药速率，从而实现麻醉深度维持在预先设定的期待值。

熵指数是近年新兴起的麻醉深度监测指标，熵的本质是监测脑电图和前额肌电图,与脑电双频指数和听觉诱发电位相类似,只是三者对电信号的采集和处理方法不同。Ngai Liu认为RE是原始脑电和前额肌电的综合指标,当疼痛刺激引起RE升高且超过SE值，提示前额肌电增加，而面部肌肉活动可较好反映镇痛深度，得出传统给药方式相比，以熵指数为镇静、镇痛反馈变量可更有效将SE控制在40～60内((80 [60～85] vs 60 [35～82]%,P=0.046)和节省麻醉药用量(丙泊酚：(4.1[2.9～4.9] vs. 4.5[3.4～6.3]mg·kg-1·h-1，雷米芬太尼：0.18[0.13～0.24]vs. 0.19[0.15～0.26]μg·kg-1·min-1)的结论[10]。

2006 年Zikov等[11]首次将小波分析理论引入临床麻醉深度监测中，与脑电双频指数傅里叶变换相比，小波变换具有良好的时频局部化特性，因而能有效的从信号中提取资讯，通过伸缩和平移等运算功能对函数或信号进行多尺度细化分析，解决了傅里叶变换不能解决的许多困难问题，因而小波变化被誉为“数学显微镜”。小波指数是将原始自发脑电经过小波变换得到的0～100的无量纲值,与BIS指数相似，0代表完全无脑电活动的状态,100 代表完全清醒状态。忻纪华等认为小波指数、BIS和频谱熵指数均与丙泊酚麻醉中镇静深度呈正相关，小波指数对单纯丙泊酚麻醉时意识消失和恢复均有良好的预测性,且可能优于BIS[12]。Hahn等[13]以小波指数50为控制变量，比较了基于鲁棒控制算法和基于PID控制算法的两套闭环系统的性能，结果鲁棒系统执行误差、中位执行误差、绝对中位执行误差、摆动度和离散度均于优于PID系统，且PID系统存在药效超射现象。但目前小波指数的临床应用尚未广泛推广，其在麻醉深度监测的价值仍待更进一步的检验。

ShiNung Ching等[14]以PI控制算法为基础，设计出以爆发抑制概率作为反馈变量的闭环控制系统，并在6只大鼠上检验验系统性能，结果证明了该系统的可行性，系统可靠度和精确度分别为0.94(95%CI,0.77-1.00,n=18)、1.00(95%CI,0.84-1.00,n=18) 。

2.2 控制算法

PID控制，也就是比例-积分-微分控制，PID控制器作为最早的实用化控制器已有50 多年历史,在控制理论和技术飞速发展的今天，在工业过程控制中95%以上的控制回路都具有PID结构，而且许多高级控制都是以PID控制为基础的。目前大部份麻醉闭环靶控输注系统的研究均以PID控制算法为基础。PID控制它是将比例(实际值与目标值的差值) 、积分(实际值与目标值的差值的积分) 和微分(实际值与目标值的差值的变化速率) 相结合来反馈调节。它的使用不需精确的系统模型,简单易行，基本的PID控制规律可描述为：G(s)=kp[1+1/(TI*s)+TD*s]，其中kp为比例系数，TI为积分时间常数，TD为微分时间常数,三者都是可调的参数。PID控制通过积分作用消除误差,而微分控制可缩小超调量,加快反应,是综合了PI控制与PD控制长处并去除其短处的控制。从频域角度看,PID控制通过积分作用于系统的低频段,以提高系统的稳定性,而微分作用于系统的中频段,以改善系统的动态性能。但是,由于PID控制器结构的相对固定性,在控制非线性、时变、参数和结构不确定的复杂过程时不能很好地完成控制,因而单一PID 控制器并不能真正适应变化迅速的生物学系统。

类维富[15]在PID 控制器基础上加用了自适应控制系统，自适应控制系统能够根据改变了的环境改变其系统自身控制算法参数，是对PID的补充和精细调节，根据病人BIS 相对于目标值的变化趋势调节基准用药量,从而达到了更好的控制效果。刘剑等[16]也常规PID调节器的基础上，以平均动脉压为控制变量，结合模糊推理思想，提出一套PID参数自整定控制策略。系统从监测仪上采集平均动脉压实测值,根据其与设定值的偏差,经过模糊逻辑不断调整控制参数,控制麻醉药物的输出速率,从而获得理想的麻醉深度。

迭代自学习控制算法可利用系统先前的控制经验和输出误差来修正当前的控制信息，使系统输出尽可能收敛于期望值。陈杭将该算法引入经典PID控制器中，提出了一种P型迭代自学习控制算法与PI控制器的复合控制策略，可以有效解决经典PID控制算法在进行参数整定时，出现控制失调的现象[17]。除此之外，将经典的PID控制和具有自学习能力的模糊神经网络方法结合起来进行进一步探索，拟获得对个体的自适应，也是麻醉闭环控制算法的一个热点研究方向。

尽管还有其它研究者将其它智能控制方法应用于麻醉控制系统，如模糊控制[18]、神经网络模型[19]等，林德衡[20]亦在1994年提出一种药物输注过程实现闭环控制的预测控制算法，在药物的诱导阶段，用脉冲响应法辨识药物释放过程的特征参数；在药物的维持阶段，采用控制自回归移动平均模型作为预测模型。但这些单一的静态控制模型包括经典PID模型均无法完全满足变化多样且迅速的生物学系统，多个控制模型结合可取长补短，是将来闭环系统控制模块研究的主要方向。

2.3 给药方案

房室模型是按药物在体内的转运动力学特征人为划分的抽象模型，包括一室模型、二室模型和多室模型。目前开环TCI系统采用的是三室数学模型，包括血流丰富的中央室和血供较差的浅外周室和深外周室。计算机以此数学模型为基础，使用解析求解的方法，计算出药物输注曲线来调控靶目标(血浆或效应室浓度)。具体静脉麻醉药物血药或效应室浓度与药效学指标的量效关系是此类闭环系统的给药基础。周庆利等通过采集不同血药浓度(丙泊酚)时BIS值变化曲线，计算出基于BIS 的药代药效学参数[21]。然后根据BIS值与丙泊酚血药浓度之间的量效关系，利用P 型迭代自学习控制器(P-ILC)与PID 控制器相结合的符合控制器，即实现了通过上下调节TCI泵的血浆浓度将BIS值维持经靶目标范围内。Liu等根据伤害性刺激可诱发皮层脑电活动从而使BIS值升高的假设，设计了一套基于PID控制的丙泊酚联合瑞芬太尼闭环输注系统，以BIS指数为效应目标自动调整丙泊酚和瑞芬太尼靶控输注浓度[22]。该系统当BIS误较小时考虑镇痛不足引起BIS指数轻微升高，仅调整瑞芬太尼靶浓度；当BIS误较大时则同时调整两种药物的靶浓度。该闭环系统目前已成功应用于临床实践且开展了多项多中心随机对照试验[22-25]。

相对于传统的房室模型，生理药代动力学模型( physiologically based pharmacokinetic model,PBPK model)可以真实反映药物在人体内的生理学过程，可以更精确地描述特定个体的实际药动学参数。该模型是在现有的人类或其他动物的解剖和生理知识及其生物化学数据的基础上建立起来的，由一系列代表器官或组织的房室所组成。但基于PBPK的TCI的数学描述一般为高阶非线性方程，解析法难以求解。因此又出现了混合生理模型的建模方法，其主要思想是加权，在需要详细信息的部分增加模型的复杂性，即增加描述，次要部分则进行简法。陈杭采用Upton RN和Ludbrook提出的混合生理药代动力学模型，通过系统仿真当分别将某个房室从整体模型中去掉引起BIS曲线的变化，来定量研究模型各部份在整体模型中的重要性[17,26]。然后以此为基础，借助PID闭环控制算法，推导出基于混合生理模型的数学描述方程，求解给丙泊酚闭环输注系统的给药曲线，解决了复杂生理模型高阶微分方程解析求解的困难，实现了智能自动化闭合环路输注系统。

Reboso针对术中不同阶段，采集和计算12例患者不同丙泊酚输注速率与BIS值的关系，获得丙泊酚输注模型，并应用于其设计的以BIS为反馈变量，基于PID控制算法的闭环系统[27]。临床应用中，该闭环系统中位执行误差为-1.62，绝对中位执行误差为11.03，平均83% BIS值可控制在40-60之间。但这种完全摒弃药代动力学模型、单纯依赖药效指标计算输注速率的给药方案的准确性、安全性和实用性仍需进一步的研究和大量的临床样本验证。

3 临床应用与展望

闭环靶控输注系统可以根据不同个体的具体药效作靶控目标实现个体化给药，克服了开环TCI对于不同个体对药物的反应缺乏特异性和准确性的缺陷。同时自动化控制技术的应用，闭环系统可根据术中患者生理病理的变化和手术刺激的不同自动调节给药方案，即可将麻醉医师从繁杂的临床工作中解放出来，并且实现了静脉麻醉药的精确给药，将麻醉深度最大可能地维持在理想水平，减少不良反应的发生率。现有的研究结果表明[10,22,28-30]，与传统的开环静脉麻醉比较，闭环靶控输注系统具有麻醉深度可控性好、静脉麻醉药物诱导和全程剂量均减少、血流动力学趋于稳定、术后苏醒更快和拔管时间更早等优点。

国外国内的术中知晓率发生率为0.2%，而国内报道的术中知晓发生率达2%，达国外的10倍。术中知晓可导致患者严重的生理和心理创伤，甚至引起精神障碍。闭环靶控系统全程监测意识状态水平，可更好地将麻醉控制在理想深度，可有效减少术中知晓。目前已有大样本、多中心临床对照试验证明，术中使用BIS监测可以有效将术中知晓降低80%以上[31]。

由于闭环靶控输注系统可在药效反馈信息下指导用药，因此同样适用于一此特殊群体。Declerck报告了一例24岁男性因生长激素过多而致巨人症的患者垂体腺瘤摘除术的闭环靶控输注麻醉方案，研究者以BIS值40-60作为靶控目标成功地完成了该例患者的麻醉[32]。麻醉维持过程中约83%的BIS值稳定在靶目标范围内，停止给药7分钟后拔除气管导管，术后24小时随访无术中知晓。Ngai Liu亦报道了一例闭环输注系统应用于9岁儿童的肺减容手术的病例，麻醉过程平稳，术中无不严重不良事件，可用效避免由于肺过度膨胀导致的血流动力学紊乱的风险[33]。以个体药效为靶控目标的闭环输注系统能缩小不同群体的个体差异，实现个体化治疗。另外H.Ihmsen等将闭环靶控输注应用于远程麻醉中并获得初步成功，为麻醉远程控制和会诊的研究提供新的思路[34]。

闭环靶控输注具有可提高麻醉质量、麻醉用药的安全性和合理性等优点。但由于缺陷综合评价麻醉深度的药效学指标，如果仅针对镇静深度实行单一的闭环输注，若镇痛和肌松不足时，有可能导致镇静药物使用过量而产生不良后果；另外麻醉药物的药效并非单一作用，镇静类药物可有弱镇痛效果，镇痛类药物也可以影响意识状态水平。在生理模型的非线性、高阶微分方程的求解、模型控制策略、算法优化等方面目前考虑不够充分，还存在很多问题，因此尚未能真正进入临床阶段。尽管存在各种不足，这些年来闭环输注系统的研究取得了很大的发展，随着科技发展，监测手段的不断完善，控制模块和药动/药效学的深入研究，该系统最终将会成为临床麻醉不可缺少的手段之一。