白细胞介素-18与冠状动脉粥样硬化性心脏病合并高血压的相关研究

白细胞介素(IL)-18为IL-1细胞因子家族成员，是一种多效性前炎性细胞因子和致炎诱导剂，由位于11号染色体上的IL-18基因编码[1]。IL-18可诱导IL-1家族其他促炎性细胞因子的产生，在调节免疫反应中发挥了重要作用[2-3]。

1 IL-18与冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)

血IL-18的水平升高是动脉粥样硬化形成的独立危险因素[4]。IL-18可促进动脉粥样硬化的进展，使动脉粥样硬化斑块稳定性下降。研究表明IL-18激活了冠心病患者循环中的淋巴细胞，黏附于内皮并且使其更快地进入内膜下空间，促进斑块形成[5-6]。在实验动物模型中，分离的心肌细胞在缺血再灌注后氧化应激反应增强，IL-18水平升高，给予外源性IL-18可导致心肌功能障碍。在ST段抬高型急性心肌梗死患者中，血IL-18水平升高是30 d内不良临床事件发生的重要独立预测因子[7]。

2 IL-18与高血压

炎性细胞因子通过增加血管张力和损害内皮功能导致高血压。ÖZzbïçer等[8]发现，高血压患者IL-18水平高于血压正常者，且IL-18与体质量指数(BMI)、左室质量(LVM)、左室质量指数(LVMI)等呈正相关。荟萃分析显示，血压与血IL-18水平存在显著正相关[9]。

3 IL-18与冠心病合并高血压

Tanvir等[10]对5 834名志愿者进行长达13年的随访，研究发现45岁血压正常的冠心病男性患者的死亡风险为14.12%，高血压冠心病男性患者的死亡风险为26.95%；45岁血压正常的冠心病女性患者的死亡风险为6.21%，高血压冠心病女性患者的死亡风险为14.85%；冠心病合并高血压时，死亡风险增加。内皮功能障碍是高血压和冠心病的共同致病因素，研究表明IL-18可引起血管内皮功能紊乱，诱导大量其他炎性细胞进入内皮下，吞噬脂质形成泡沫细胞，并形成级联放大的炎性反应，增加高血压合并冠心病患者的病死率[11]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)参与了心血管疾病的发生发展[12]。应激状态下β肾上腺素能受体激活后在心肌细胞中通过氧化应激反应特异性地激活炎性体-胱天蛋白酶-1(caspase-1)，导致前IL-18快速转化为有活性的IL-18，IL-18促进心脏趋化因子、 巨噬细胞触发炎性反应，导致血压升高、动脉粥样硬化及心室重构[7]。血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、醛固酮和内皮素可增加心肌细胞中的IL-18 mRNA和蛋白质表达[8]。Sahar等[13]的研究也证实Ang Ⅱ促进IL-18的表达，进而激活其他促炎因子的表达，加速了冠心病合并高血压的发生、发展。Santisteban等[14]研究表明，Ang Ⅱ刺激可引起交感神经亢进，导致IL-18作用增强，β肾上腺素能受体激活。IL-18是冠心病合并高血压的共同促炎因子。

4 针对IL-18的干预治疗

目前关于IL-18干预高血压、冠心病的抗炎策略包括以下几点：(1)早期阻断IL-18。IL-18中和抗体(IL-18 nAb)可选择性地阻断由β受体刺激诱导的炎性细胞因子，包括趋化因子、黏附因子和促炎细胞因子,早期给予IL-18 nAb可改善心脏炎性反应、纤维化和功能障碍[15]。在急性应激的早期阶段针对IL-18的靶向治疗是有前景的治疗策略，但相关研究尚较少。(2)拮抗IL-18。IL-18结合蛋白(IL-18BP)是IL-18的内源性拮抗剂，可分为短效和长效制剂。人IL-18BP有4种同性异构体a、b、c和d。IL-18BPa对IL-18的亲和力最大，具有快速开启速率，慢解离速率。动物试验表明，长时间阻断IL-18可能会阻止甚至逆转病理性心肌肥大的发生、发展[6]。然而，许多在动物模型中有效的抗炎策略在人体临床试验中并未显示有益效果。(3)阻断IL-18产生。研究表明，IL-18通过caspase-1转化为有活性形式[15]，抑制caspase-1可以阻断IL-18的产生。一些caspase-1抑制剂已用于治疗炎性疾病的临床试验，包括类风湿性关节炎、银屑病和丙型肝炎，但这些试验均由于不良反应，特别是肝毒性而终止。

IL-18是冠心病和高血压的共同促炎因子，针对IL-18的靶向治疗可能为心血管疾病的抗炎治疗开辟新领域。