氧化三甲胺与急性冠脉综合征的研究进展

肠道微生物代谢产物氧化三甲胺(TMAO)的化学结构与甲基供体胆碱、甜菜碱和S-腺苷甲硫氨酸等相似，TMAO主要来源于食物中的磷脂酰胆碱、左旋肉碱、胆碱等这些含有三甲胺结构的食物，经过肠道的消化吸收后，在肠道微生物产生的胆碱三甲胺裂解酶的作用下可代谢为偏苯三酸酐(TMA)，TMA通过血液循环进入肝脏，通过肝脏分泌的黄素单氧酶迅速氧化为TMAO，最后主要通过尿液排出体外[1-3]。研究发现，肝脏将TMA转化为TMAO的黄素单氧酶(FMO)主要有3种，其中以FMO3活性最强，男性体内FMO3表达水平较女性显著降低[4]。

血浆TMAO水平与胆碱类食物摄入量、肠道微生物活性和肝脏黄素氧化酶活性相关，其中肠道菌群及摄入食物的影响起主要作用[5]。人体内肠道菌群的种类可以影响TMAO的生成，含有普氏菌属多的菌群生成的TMAO量高[6]；素食者血浆TMAO 水平比以杂食或肉食为主者低，TMAO水平与基因的关系不大[5]。

TMAO具有维持细胞内渗透压，促进核酸、蛋白质稳定的作用，近年发现TMAO与心力衰竭、肾功能不全、肿瘤、肥胖、糖尿病等相关[7-8]。

1 TMAO与急性冠脉综合征的关系

Heianza 等[9]对19 256例研究对象的TMAO与心血管事件发生风险进行系统回顾和meta分析，发现高TMAO组主要不良心血管事件发生风险是低TMAO组的1.62倍，其中包括急性冠脉综合征。在调整传统心血管危险因素后，风险值仍保持稳定，并且血浆TMAO水平与主要不良心血管事件的发生存在剂量依赖。血浆TMAO前体升高组不良心血管事件的发生风险是低TMAO前体组的1.3～1.4倍。Li等[10]在以胸痛患者为基础的队列研究中发现，血浆高TMAO水平组患者在1个月、6个月、7年内发生主要不良心血管事件风险分别是低水平组的6.3、 5.65、1.81倍，推测血浆TMAO水平升高预示着更高的死亡风险。Liu 等[11]发现，血浆TMAO水平与血管壁粥样斑块纤维帽厚度呈负相关，高TMAO组的纤维帽厚度更薄，更容易发生破裂，急性冠脉综合征发生率也增加。与传统的危险因素相比，血浆TMAO水平不仅可作为近期、远期心血管事件的预警信号，还可作为心肌梗死、脑卒中、死亡风险的预警信号[9-11]。

2 TMAO与冠状动脉(冠脉)粥样硬化的关系

血浆TMAO水平可用于独立预测冠脉硬化的程度，TMAO结合传统危险因素可以显著提高冠脉粥样硬化的预测准确性[12]；高TMAO水平还可用于预测弥漫性冠脉病变，对亚临床心肌坏死的预测准确性甚至高于高敏肌钙蛋白Ths-cTnT[13]。然而，Meyer等[13]在以年轻成年人为对象的研究中发现，TMAO水平并不与冠脉钙化的发生、进展，颈动脉内膜厚度等指标相关，随着年龄的增加，TMAO水平升高，TMAO与冠脉粥样硬化的关系也更加密切。这说明TMAO可能影响的是冠脉粥样硬化进展的后期而不是早期阶段。TMAO可能在动脉壁脂斑、脂纹形成的基础上，促进动脉粥样斑块的形成。也有研究表明血浆TMAO水平与动脉粥样硬化斑块的大小呈负相关，TMAO在动脉粥样硬化中可能起保护作用[14]。因此TMAO及其前体物质在冠脉粥样硬化中的作用仍需进一步研究。低水平TMAO在年轻人冠脉硬化中的作用也需要进一步研究。

3 TMAO促进动脉粥样硬化发生的可能机制

3.1 影响胆固醇和胆汁酸的代谢

肝和小肠内胆汁酸和胆固醇转运蛋白减少，从而抑制胆固醇和胆汁酸的转运，造成其在细胞内堆积[1]；TMAO能降低胆汁酸合成的主要酶Cyp7a1的表达，影响人体内胆固醇清除的主要途径[15]。

3.2 促进泡沫细胞的形成

TMAO可上调巨噬细胞表面清道夫受体的数量[11]；TMAO可通过氧化应激和炎性反应造成血管内皮细胞损伤，还通过增加血管细胞黏附因子表达，促进单核细胞黏附能力增加[16-17]，在胆固醇大量堆积的基础上，导致泡沫细胞的增加。

3.3 激活炎性反应途径

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，TMAO通过树突状细胞及T细胞的转化生长因子-β(TGF-β)信号途径引起肠道炎性反应，进而影响整个系统免疫反应，包括引起血管壁炎性反应[18]。有研究报道TMAO可以诱导炎性反应和内皮损伤，促进动脉粥样硬化[19]。

3.4 TMAO对血小板的高反应性及促进血栓形成

血小板与TMAO直接接触后，促进细胞内钙离子的释放，激动血小板受体使血小板活化。另外，TMAO增强血小板与胶原、凝血酶等激动剂的结合，增加了血小板黏附、聚集、释放的能力，促进血栓形成[20]。

4 TMAO在心血管疾病中的应用及展望

TMAO已成为降低心脑血管疾病发生风险的新靶点，通过减少饮食中磷脂酰胆碱、左旋肉碱的摄入，增加蔬菜、粗粮摄入，可降低血浆中TMAO水平[3]。给予胆碱类似物治疗后，可以抑制胆碱三甲胺裂解酶的活性，抑制TMAO的生成，进而抑制斑块的形成[21]。口服广谱抗生素抑制肠道微生物的活性，中草药如白藜芦醇或益生元、益生菌调节肠道菌群的构成，可降低血浆TMAO水平，降低心脑血管疾病的发生风险[22-23]。此外，口服抗CD3抗体或维生素D3可调节肠道免疫，诱导肠道产生免疫耐受，减轻肠道炎性反应，从而减少动脉粥样斑块的形成[24-25]。还有研究表明小剂量阿司匹林可以降低TMAO水平，抑制其所致的血小板高敏性和血栓形成风险[26]。

目前针对TMAO的干预措施有很多，但确切的疗效尚待进一步研究明确。未来可以干预TMAO来改善心脑血管疾病患者的预后。