清除血浆脂蛋白a防治心血管疾病的研究进展

脂蛋白a[Lp(a)]是心血管疾病的独立危险因素，其水平受药物、饮食、生活方式的影响较小，清除血浆脂蛋白a(LA)被认为是降低脂蛋白a水平的重要手段。

1 Lp(a)导致心血管疾病

Lp(a)是1963年发现的一种复杂的具有多态性的脂蛋白，由低密度脂蛋白颗粒与载脂蛋白A共价结合而成。Lp(a)水平升高是导致心血管疾病的独立危险因素[1-2]，其通过抗纤维蛋白溶解、促进血栓形成和加速血管内膜沉积来增加心血管风险[3-4]。积极降低Lp(a)能使心血管患者获益，但仍需要深入研究。他汀类药物对Lp(a)的影响有限，且对不同患者的疗效差异较大。烟酸被证明可降低Lp(a)，但在临床试验中发现其不良反应明显增加。欧洲药品管理局针对烟酸的HPS2-THRIVE试验显示，烟酸并未减少主要心血管不良事件(MACE)，严重非致命性不良反应的发生率反而更高[5]。目前，有关降低Lp(a)的药物的研究有限。与大多数脂蛋白不同，Lp(a)不能通过适当的饮食与运动而降低。

2 LA概况

LA指体外通过沉淀、吸附和过滤等不同系统去除血液循环中的脂蛋白，通常用于不能通过生活方式或药物治疗将血脂降低到正常水平的高脂血症患者，如纯合家族性高胆固醇血症和严重高胆固醇血症。LA可以体外清除低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和Lp(a)[6]，突破了传统降脂治疗的局限性。有些国家已设立了专门的LA中心，但我国由于对LA认识不够和价格昂贵等原因还未推广应用。目前，有5种脂蛋白清除技术可以消除血液中不同种类的脂蛋白[7]，其中最值得关注的是以降低Lp(a)水平、减少心血管疾病发生为目标的LA技术。

3 LA的发展及相关研究

3.1 LA的发展

高脂血症患者就诊时，通常会选择药物治疗，很少有医疗机构会选择LA进行降脂治疗。在以往的治疗经验中，只有当家族性高胆固醇血症患者罹患动脉粥样硬化的风险极高时，临床医生才会将LA作为预防心血管疾病发生的治疗措施，而对于单纯Lp(a)升高的患者，LA的预防和治疗作用一直没有被认可。随着大量临床研究的开展，世界各地的卫生组织陆续推出了相关指南。2008年德国联邦联合委员会(GBA)首次提出将Lp(a)水平>60 mg/dL作为进行LA的唯一指标，并给予医保报销[8]。英国心脏康复指南建议，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者进行规律的降脂药物治疗后，Lp(a)水平仍>600 mg/L，应该及时进行LA治疗。LA降低Lp(a)的作用逐渐受到重视。

3.2 LA降低Lp(a)水平的证据

2011年，德国LA中心(GLAR)启动。GLAR通过前瞻性研究分析了接受LA治疗的患者信息，信息包括2012年至2015年68个中心共15 167条数据，发现入组患者血 Lp(a)水平降低70.4%[9]。多个单中心回顾性研究提示，LA可有效降低Lp(a)水平60%～80%。Jaeger等[10]第一次用纵向队列研究的方法描述了心血管疾病患者的亚组，研究表明相对于单纯应用降脂药物，LA能更有效的预防患者发生MACE，这显示了LA预防心血管事件的潜力。但GBA在近期的指南中指出，需要额外的前瞻性数据来证明LA的有效性和合理性。从科学角度来看，随机对照试验是研究LA降低Lp(a)水平进而减少心血管疾病发生的最佳方法，但这种方法不符合伦理学要求。因此，随后的 Pro(a)LiFe研究根据GBA的要求，纳入了170例因Lp(a)-高脂血症和进行性心血管疾病进行LA的患者，比较患者LA治疗前2年和治疗后2年的不良心血管事件发生率。研究表明，心血管事件发生率从41%下降到9%(P<0.01)[11]。

由于LA同时降低了LDL-C和Lp(a)的水平，无法明确LA的治疗效果是否仅与降低Lp(a)相关。Von Dryander等[12]的研究显示，与单纯LDL-C升高的患者相比，单纯Lp(a)升高的患者应用LA治疗后心血管事件发生率显著降低。有些研究在试验前应用足量降脂药物降低LDL-C水平，从而明确LA的治疗效果是否仅与Lp(a)降低相关。Roeseler等[13]通过药物治疗将入组患者的LDL-C维持在1.72 mmol/L左右，然后对患者进行为期5年的前瞻性调查，最终得出LA通过减少Lp(a)降低心血管疾病的发生率。此外，欧洲一项前瞻性、多中心的研究，以Lp(a)显著升高的心血管疾病患者为研究对象，将患者分为单纯进行LA和单纯接受降脂药物治疗两个亚组，以至少发生60例不良心脏事件为随访终点，这项研究目前正在进行中[14]。近期一项前瞻性随机对照研究，首次采取随机对照的方法证明了LA治疗Lp(a)升高的心绞痛患者的可行性[15]，该研究虽然样本量较小，但仍具有参考价值。此外，欧洲血液穿刺协会通过多中心回顾性研究分析LA治疗前和治疗过程中Lp(a)>60 mg/dL的慢性缺血性心脏病患者的MACE发生率，发现MACE发生率降低74%[16]。这些研究证明LA可以通过降低Lp(a)水平减少心血管疾病的发病率。

3.3 LA的实施

临床上对于LA间隔没有严格的规定。LA通常每周或每2周进行1次，每次治疗时间1.5～4 h[17]。LA降低Lp(a)的水平与治疗总时间相关，几乎所有患者的Lp(a)水平都持续下降，单采前Lp(a)水平越高的患者治疗后Lp(a)反弹的可能性越小[18]，且Lp(a)的反弹与其他载脂蛋白无关。有研究对15例Lp(a)>50 mg/dL的患者进行常规LA治疗，证实LA过程中Lp(a)水平变化与LDL-C的水平无关。当LA对Lp(a)清除效率降低或者患者出现严重不良反应时，应该及时更换LA方式。更换时如无特殊禁忌，不必担心更换LA方式导致治疗中断。

LA已在临床成功应用了30余年，其安全性在全球范围内得到认可，但也会引起少数不良反应：(1)LA降低血液中纤维蛋白原和铁蛋白水平，引起出血和铁缺乏；(2)带负电的葡聚糖硫酸酯纤维素(DSC)会激活激肽系统，导致缓激肽的产生和严重的低血压，建议在接受基于DSC的LA治疗时，用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)代替血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)；(3)在LA间期，Lp(a)与内皮损伤部位结合会促使止血因子释放，可能导致严重的凝血事件，建议对Lp(a)水平较高的患者给予高剂量的抗凝药物治疗[19]。

4 展望

近年来出现了较多针对Lp(a)分子靶点的新型化合物，如洛米他滨、麦普麦森、PCSK9抑制剂和高密度脂蛋白增强剂等。这些新药物有望与LA联合治疗严重的高脂血症。Zenti等[20]的一项观察性研究证明了LA与PCSK9抑制剂联合治疗的有效性。另外，针对合并Lp(a)升高的心血管疾病的新型药物目前正在研发中，如针对主动脉瓣狭窄合并高Lp(a)患者的药物[21]。期待这些药物的研发能为Lp(a)升高的高脂血症患者的心血管疾病预防提供新的方向。