糖尿病心肌病的CMR诊断及研究进展

刘智 刘霞 陈松 王菲瑶 李春平 李睿*

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DbCM）是一种发生于糖尿病病人，且不能用高血压、冠状动脉粥样硬化、心脏瓣膜病及其他心脏病变来解释病因的心肌疾病。DbCM继发于代谢性损伤，能够导致心肌的结构和功能异常，最终引起心力衰竭。目前认为糖尿病病人高血糖和高脂血症的代谢环境，可导致心肌细胞肥大、坏死、凋亡、肌纤维减少、胶原沉积、心肌间质弥漫性纤维化、微小血管基膜肥厚、基质增加、心肌内微小血管损伤和微小动脉瘤等一系列病理变化，其发病机制反映了该病的多因素性和复杂性，心肌纤维化和心肌细胞肥大是该病最重要的机制[1-2]。在疾病的早期阶段，病人常无临床症状；晚期会出现心力衰竭、心律失常、心源性休克，严重者甚至猝死。因此，对DbCM早期诊断、危险分级及预后评估十分重要。心脏磁共振（cardiovascular magnetic resonance,CMR)检查能够提供详细的心脏解剖、功能和组织特性，对心脏疾病的诊断、预后及风险评估具有重要价值。本文就DbCM的MR诊断应用及研究进展作一综述。

评价糖尿病心肌损害的影像学方法包括超声心动图、CMR、多层CT（MSCT）和核素显像。相比于其他成像方法，CMR稳定性及可重复性较高，具有良好的空间分辨力，可以直接观察心肌的组织学特征，且没有X线辐射等副作用。另外，CMR还可以鉴别高危糖尿病病人，特别是超声心动图显示舒张功能异常以及由于回声不良而影响诊断的病人。CMR主要检测方法包括常规CMR扫描、CMR特征性追踪（CMR feature tracking,CMR-FT）、MR 心肌灌注 成 像 （magnetic resonance myocardial perfusion imaging，MRMPI）与钆延迟强化（late gadolinium en-hancement,LGE）、T1-mapping技术及磁共振波谱成像（MRS）。

由于DbCM缺乏特异有效的诊断方法，基于多种成像技术与相关血浆生物标志物检测的组合成为了诊断DbCM的新方法。目前应用CMR评价糖尿病病人左心室（left ventricle，LV）功能和结构改变是诊断DbCM的最佳方法，并可排除导致其改变的其他心脏疾病，DbCM主要表现为心脏舒张功能障碍、心室肥大、能量代谢紊乱和心肌纤维化[3]。

1 常规CMR

常规CMR扫描序列主要用于评估DbCM病人LV结构和功能[4]。系列临床研究发现前驱糖尿病、糖尿病、2型糖尿病 （T2DM）、DbCM病人与对照组（健康对照组或非糖尿病病人）相比，病人LV存在不同程度的同心重塑（LV质量与体积比值增加），而且还发现病人LV舒张末期容积减少或容积指数降低。如Storz等[5]研究发现，与前驱糖尿病病人相比，糖尿病病人LV重塑有升高趋势。Shang等[6]进一步研究发现舒张末期容积与糖尿病病史的长度呈正相关。Larghat等[7]发现糖尿病病人的LV质量高于前驱糖尿病病人[分别为（112.8±39.7） g 和（90.3±18.7）g]。而Levelt等[8-10]系列研究却发现T2DM病人与对照组LV质量或质量指数没有明显差异，可能是由于T2DM病人处于疾病早期，还未出现心肌肥大及质量增加。此外，Loganathan等[11]研究还发现晚期糖尿病小鼠的LV壁变薄，可能是由于LV失代偿，LV体积增加，且合并收缩功能异常所致。上述研究表明DbCM病人LV质量可不同程度增加，伴LV舒张末期容积减少，LV壁可有增厚，晚期由于失代偿LV壁可变薄，收缩功能出现障碍。有研究者[12-13]将DbCM的心脏结构、功能重塑分早期、中期和晚期3个主要阶段：早期阶段无症状，LV略微肥厚，可有舒张功能障碍；中期表现为进行性心肌细胞肥大，LV大小、壁厚和心肌质量增加，导致舒张功能障碍和轻度收缩功能障碍（射血分数＜50%）；晚期LV大小、壁厚和质量进一步增大，出现明显的舒张和收缩异常等相关功能障碍。因此，CMR常规序列能够准确评价DbCM病人LV的解剖结构重塑及功能障碍程度，从而评估DbCM疾病的发展阶段。

2 CMR-FT技术

CMR-FT基于快速平衡稳态进动（steady state free procession,SSFP）序列，可追踪整体和局部心肌节段的心内膜和心外膜边界，通过后处理软件计算边界之间的相对运动得出室壁的应变性来评估整体和局部心肌节段的应变，从而定量分析LV整体和局部功能，该技术不需要特殊扫描序列和对比剂，且不受心脏旋转运动和束缚效应的影响[14-15]。

糖尿病病人的应变及应变率（strain rate，SR）的异常均可反映心脏整体和局部功能障碍。Khan等[16]研究发现，T2DM年轻病人（平均年龄31.8岁）相比非糖尿病病人，其LV舒张早期峰值SR显著降低，且与糖尿病病史长度呈负相关；而Larghat等[7]却发现糖尿病病人LV舒张早期SR高于非糖尿病病人[分别为（0.52 ± 0.25）s-1和（0.40±0.20）s-1]。 上述研究结果存在差异的原因可能是Khan等的研究中所纳入病人的糖尿病状态及研究对象为非单纯糖尿病。在局部心功能研究方面，Chen等[14]研究发现糖尿病病人舒张早期与舒张晚期峰值速度比与LV整体舒张峰值应变呈负相关，与SR呈正相关；且发现糖尿病病人心脏功能障碍基底部受累较为明显（基底部SR较低），从基底部到心尖部受累程度逐渐降低。通过上述对心肌整体及局部研究表明糖尿病病人不仅合并LV整体功能受损，而且局部心肌也有明显功能障碍，以心基底部功能障碍尤为明显。综上，通过CMR-FT技术能同时观察、评估病人整体及局部的LV心肌的活性，可通过早期明确心脏功能是否失调，避免心室重构给病人带来的风险[17]。

3 MRMPI与LGE

由于存在病变的冠状动脉供血区的心肌血流灌注少于正常冠状动脉供血区，导致局部心肌血流分布不平衡，由此可以反映局部心肌血流灌注情况及相应心肌功能。多项研究采用MRMPI对糖尿病病人分析，发现其不仅可以早期发现冠状动脉微循环障碍，还可以定量评估微循环损伤的程度。Liu等[18]发现与健康对照组比较，T2DM病人的亚临床心肌功能障碍和心肌微血管灌注受损，且这些异常随着时间的推移逐渐加重。Korosoglou等[19]研究也发现T2DM病人存在血管功能受损和心肌舒张功能障碍，但心肌舒张功能障碍与心肌灌注储备受损无关。Levelt等[9]研究发现T2DM病人组的平均心肌灌注储备指数比对照组低24%；但Khan等[16]研究显示年轻T2DM病人的平均心肌灌注储备指数与心肌灌注储备无显著异常。上述研究结果差异可能是由于心肌微血管功能障碍在T2DM的早期阶段开始并随着疾病持续时间的增加而累积所致。

LGE成像技术是基于胶原纤维代替坏死的心肌而形成瘢痕，其间隙较正常细胞外间隙扩大，导致对比剂在细胞外间隙停留时间延长，延迟扫描时纤维瘢痕组织较正常心肌信号增高，因此可用于评估局限性纤维化或瘢痕组织的范围和程度。LGE对心肌损伤程度及预后评估具有重要价值。多项研究发现与对照组 （健康对照组或非糖尿病对照组）比较，前驱糖尿病或糖尿病病人心肌局灶性LGE阳性率高于对照组，但各研究间的糖尿病病人心肌LGE阳性率差异较大[5，16，20-21]。 Storz 等[5]研究中前驱糖尿病和糖尿病病人的总体LGE阳性率均较低（分别为7%和5%），而Giusca等[21]研究中糖尿病病人的总体LGE阳性率高达41.2%。Bamberg等[20]研究发现糖尿病病人LGE上大多（65%）表现为心内膜下和壁间强化，少数（18%）为透壁性强化。Storz等[5]与Giusca等[21]研究中LGE阳性率明显不同，可能与研究对象有关，后者研究对象的年龄较大，且未严格排除心血管疾病病人；也可能是病人处于糖尿病不同阶段。由此可见前驱糖尿病、糖尿病病人心肌LGE阳性率较正常人有所增加，且LGE主要发生于心内膜下及心肌壁间。研究证实，LGE能够诊断糖尿病病人心电图和常规CMR无法识别的隐匿性心肌梗死（即心内膜下LGE），且出现LGE常提示严重预后不良[22]。Schelbert等[23]研究发现LGE能检测到包括糖尿病病人在内的隐匿性心肌梗死，检出率明显高于心电图；且这类病人的心肌梗死死亡风险增加。Acharya等[24]研究还发现CMR检测到合并隐匿性心肌梗死的糖尿病病人，其3、5、10年死亡率逐渐升高，且10年后死亡率与明确心肌梗死病人的死亡率没有明显差异。

4 T1mapping技术与细胞外容积

基于改良Look-Locker反转恢复（modified Look-Locker inversion recovery,MOLLI）序列的 T1mapping技术可以反映CMR中各像素的T1值，通过分析T1值对心肌进行定量评价[25]。T1mapping包括平扫T1mapping及增强T1mapping，可量化DbCM心肌间质弥漫性纤维化的程度，并反映DbCM心肌细胞外基质的扩张情况[26]。新近出现的钆对比剂联合T1mapping技术定量分析的细胞外容积（extracellular volume,ECV）分数可反映细胞外间质容积占整个心肌组织容积的百分比，在无水肿、淀粉样变及其他形式浸润性疾病的情况下，ECV分数可作为反映心肌纤维化的生物学指标[27]。

前驱糖尿病和糖尿病均可引起病人心肌ECV分数改变。一些研究[25-26,28-30]发现与健康或非糖尿病病人对照组比较，前驱糖尿病和糖尿病病人（T1DM、T2DM）的心肌ECV分数增加，也有的会出现心肌平扫T1值增大。Shang等[26]研究发现ECV与糖尿病病程呈正相关。而Storz等[5]研究发现与健康对照ECV分数（24.2%±2.8%）相比，前驱糖尿病和糖尿病病人ECV 分数（23.1%±2.4%和 22.8%±3.0%）均降低，且ECV分数与糖尿病状态呈负相关，可能是由于其研究对象糖尿病状态不同。有研究者[31]认为糖尿病心肌病早期阶段ECV分数下降，而在疾病晚期常出现ECV分数增加及纤维化改变。通过前驱糖尿病和糖尿病病人心肌ECV分数及平扫T1值的准确测量，可量化病人心脏弥漫性纤维化及纤维化程度，对DbCM病人心脏功能障碍程度及疾病发展阶段的评估具有重要价值。

5 MRS

MRS能够对特定原子核及化合物进行定量分析，具有无辐射和无需示踪剂的优点。1H-MRS和31P-MRS常用于识别心肌代谢的细微改变。心肌细胞内脂质和细胞外脂质在1H-MRS上表现为频率不同的2个波峰，共振峰的峰高和峰下面积可反映化合物的浓度，从而可定量分析心肌细胞内脂质含量。31P-MRS可通过检测磷酸肌酸（phosphocreatine，PCr）/三磷酸腺苷（adenosine triphosphate,ATP）比值评估心肌高能磷酸盐的代谢变化。

脂质在肥胖病人和T2DM病人心脏中累积，随后的代谢失衡和脂毒性可导致与糖尿病相关的心室功能障碍[32]。因此，评估DbCM病人的心肌能量代谢及脂肪变性对疾病的诊断具有重要价值。DbCM病人心肌细胞中三酰甘油 （hepatic triglyceride,TG）储存量增多，且心肌脂肪变性可能是DbCM的早期征兆。PCr/ATP比值是心脏能量储备和代谢效率的重要指标，比值增加与舒张和收缩功能障碍有关[32]。Scheuermann-Freestone等[33]发现，T2DM 病人 PCr/ATP 比值（1.50±0.11）显著低于健康志愿者（2.30±0.12）。在对T2DM病人的心肌脂肪含量研究中，Rijzewijk等[34]发现，T2DM病人心肌 TG含量显著高于健康志愿者[分别为（0.96±0.07）%和（0.65±0.05）%]。 Levelt等[9-10，35]的系列研究也发现，与对照组相比，糖尿病病人心肌PCr/ATP比值降低，糖尿病病人心肌TG含量明显增加；在运动期间PCr/ATP比值进一步降低；而TG含量跟T2DM病人有无肥胖没有明显关系，且心肌TG与收缩应变呈负相关。上述系列研究表明糖尿病病人心肌PCr/ATP比值降低，TG含量显著增加。

6 小结

运用CMR多模态成像可对DbCM病人心脏结构、功能及代谢等改变做出准确的诊断及评估。结合Miki等[36]整理的DbCM诊断线索，DbCM的CMR特点主要表现可归纳为：①LV存在不同程度同心重塑，随疾病进展LV壁逐渐增厚，晚期可因失代偿而变薄；早期即可发生LV舒张功能障碍，且逐渐加重并出现收缩功能障碍。②CMR-FT可发现LV整体或局部功能障碍，以心基底部功能障碍较常见。③MRMPI可见随时间逐渐加重的心肌微血管灌注受损和心肌功能障碍；LGE扫描可观察到心肌异常高信号。④T1mapping可发现疾病早期ECV分数下降，晚期增加，同时平扫T1值增加。⑤31P-MRS可检测到心肌PCr/ATP降低；1H-MRS可检测到心肌TG含量升高。总之，CMR不仅能观察DbCM病人心脏的解剖形态、LV壁异常增厚等改变，对病人心肌能量代谢、心肌纤维化程度及心肌整体及局部早期功能改变进行评估，还可对DbCM的危险因素进行分层，从而及早对病人预后进行评估及干预治疗。然而，目前对于DbCM各项监测指标尚缺乏统一标准，还需要结合临床资料进行综合判断。

随着CMR新技术在临床实践中的广泛应用，辅以功能更为强大后期处理工作站及更为先进的自动化软件算法等可以更加全面地识别DbCM心脏结构、功能及代谢异常，CMR有望在DbCM疾病诊断、疗效判断、危险分层及预后评估等方面发挥更重要作用。