心脏MR T1mapping评估弥漫性心肌纤维化研究进展

曾令明 陈榆舒 郜发宝*

弥漫性心肌纤维化的发生导致异常的心肌僵硬和收缩能力下降，最终可导致心力衰竭[1]。在法洛四联症[2]、系统性右心室功能衰竭[3]、发绀和其他具有较高纤维化可能性的病人中都发现了与心室功能障碍相关的弥漫性心肌纤维化[2]。弥漫性心肌纤维化在压力超负荷的过程中较早发生，因此它是一个比局灶性瘢痕更合适的疾病早期诊断标志。

心脏MRI可无创性评估心肌结构、功能及组织特征，具有较高的诊断准确性且没有电离辐射。MR延迟强化（late gadolinium enhancement，LGE）技术能够全面评价心脏的形态结构及心肌的活性，在多种条件下提供诊断和预后信息。但LGE技术需要在使用对比剂后才能反映心脏病变区域与正常组织的影像对比，且对弥漫性心肌病变（如弥漫性心肌纤维化）的诊断准确性较低。心肌T1mapping技术可无创地测量心肌和血液的T1值，从而定量评估弥漫性心肌纤维化程度，克服传统临床检查手段和LGE的局限性。

1 T1mapping技术

纵向弛豫时间（T1）由质子在被射频脉冲激发后重新平衡旋转的速度所决定，不同生物组织因其细胞和间质成分差异，都有特定的T1值。T1mapping技术通过采集纵向弛豫恢复过程中不同反转时间点的一组图像，进行运动校正、配准后得到高分辨力的心脏伪彩参数图，用T1值编码图中的每个像素，从而得到一个T1值（单位为ms）的像素图。

1.1 平扫T1mapping 平扫T1mapping通过直接扫描获得，可反映细胞内部和细胞外基质的综合情况，健康心肌与病理状态下心肌的T1值不同。平扫T1mapping的优点是无需对比剂，当病人不能接受对比剂时（如病人的肾功能较差），平扫T1mapping表现出很大的优势。根据平扫T1mapping上T1值的变化可反映不同心脏疾病，如急性冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌炎和弥漫性心肌纤维化可表现为T1值增大[4]；也可反映系统性疾病，如心脏淀粉样变表现为T1值增大[4]，血管角质瘤综合征和肺铁末沉着病可表现为T1值减小[5]。

1.2 增强T1mapping和细胞外体积分数（extracellular volume fraction，ECV） 增强 T1mapping是在注入钆对比剂后扫描，可获得增强后组织T1值构成的像素图。心肌纤维化病人静脉注射钆对比剂后，可表现为钆的延迟排出，这与瘢痕组织内毛细血管密度降低以及细胞外体积的增加有关。组织内钆浓度的增加使邻近质子的弛豫速度加快，导致T1缩短，表现为LGE像上的高信号。增强后弛豫速率[ΔR1（R1=1/T1）]随钆对比剂浓度增加而增大。对比剂通过缓慢的静脉输注或者在静脉团注后15 min进行成像都可以形成血液和间质之间的动态稳定状态，从而获得心肌组织的增强T1mapping。

ECV是指细胞外基质容积占整个心肌组织容积的百分比，是一种对细胞外空间钆基 （Gd3+）的直接测量，可反映导致心肌细胞外间质发生改变的疾病。增强T1mapping与平扫T1mapping相结合可计算 ECV。 公式如下[6-7]：ECV=（1-hematocrit），其中，hematocrit表示血细胞比容；T1myopost表示增强后心肌T1值；T1myonative为心肌平扫T1值；T1bloodpost为增强后血液T1值；T1bloodnative为血液平扫T1值）。ECV值可以直接反映心肌组织重构的程度。1.5 T MRI上，正常心肌的ECV值为（25.3±3.5）%[8]，心肌ECV值可直观量化由于缺血或非缺血而引起的局灶性和弥漫性心肌纤维化。

有研究[9]发现，对心肌疾病的预后评估，ECV值具有与左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）相同的能力。 与 LGE相比，T1mapping和ECV更具有量化细胞外基质扩展程度的优势，因为病理过程中异常心肌细胞外基质扩展程度并不明显，并不足以呈现典型的LGE征象。还有研究[10]通过比较ECV和LGE预测急性心肌梗死病人心肌恢复收缩的能力，发现ECV比LGE能更好地评估非缺血性心肌梗死的预后。将ECV测量纳入临床心脏MR常规，将有助于监测ECV随时间的变化，从而有助于了解心肌疾病进展至心力衰竭过程中心肌纤维化的作用。

1.3 T1mapping序列 通过T1快速自旋回波序列获取的图像具有真实T1值，因此T1快速自旋回波序列被认为是最基本的T1mapping序列，但由于屏气时间较长且序列耗时较长，故不适合临床应用。临床上心肌T1mapping扫描序列主要有反转恢复（inversion recover，IR）、 饱和恢复 （saturation recovery，SR）及两者联用的序列。而临床现有的所有心脏T1mapping序列都只能得到真实T1值的估计值，该值与真实T1值有一定的差异，每个临床序列获得的T1估计值与真实T1值相符合的程度被称为该序列的T1精确度。

几种常见T1mapping序列中，改进的Look-Locker反转恢复（modified Look-Locker inversion recovery，MOLLI）序列是最可靠的常规应用序列。最近的研究[11]显示，在不同的临床背景下，MOLLI序列的可重复性和稳定性都很高。而使用MOLLI序列的T1mapping测得的结果与左室心肌组织病理学检查所得的结果有较强的相关性[11-12]。缩短的MOLLI序列（shortened modified Look-Locker inversion recovery，ShMOLLI）是基于 MOLLI序列的改进序列，对于心率以及屏息时间的要求减低，测量精确度也有所下降[12]，适用于心律不齐或者不能长时间屏息者。

1.4 T1、ECV值的影响因素 测得的心肌T1、ECV值受心脏MR平台/供应商、磁场强度、序列、病人因素、疾病类型和图像后处理细节等因素的影响。

1.4.1 平扫T1值 平扫T1值主要受场强的影响，3 T平扫T1值高于1.5 T的平扫T1值[13]。测得的平扫T1值也依赖于采集图像时选择的脉冲序列（MOLLI和ShMOLLI通常低估平扫T1值）、心脏周期和测量区域[13]。因此，当扫描方案（场强、序列、心脏周期等）变化时，平扫T1值需要重新评估。平扫T1值也受生理因素影响，水肿和增加的心肌细胞间隙可以使平扫T1值增大，而脂质超载和铁超载则可以使平扫T1值减小。

1.4.2 增强T1值、ECV值 首先，临床现有的所有心脏T1mapping序列都只能得到T1值的估计值，各序列的精确度有所差异。其次，不同T1mapping序列排除T2弛豫影响的能力不同，某些MOLLI序列会受到心肌中水成分的影响[4,14]。这两点致使序列的类型成为增强T1值、ECV值测量结果的主要影响因素。增强T1值的测量还会受到钆基的肾清除率和血流量的影响，因此需要对血液T1值进行校正。计算ECV需要前后2个影像（至少间隔15 min）的空间位置保持相对静止，运动（心脏、呼吸运动和病人运动）和心律失常会影响个体影像的配准以及指数曲线的拟合。另外，ECV作为一个由平扫T1值以及增强T1值计算所得的复合指标，图像获取过程中任何方面的差异（MR平台/供应商、图像后处理细节等）都会对测量结果造成一定的影响。

2 临床应用进展

心肌组织活检是以往评估弥漫性心肌纤维化的唯一方法，但其为有创性检查，可能引起严重并发症。心脏MRI已广泛应用于心肌灌注和瘢痕测量，它是无创性评估和定量心肌纤维化的金标准。广泛的纤维化心肌组织平扫T1值较大，增强后T1值变小而ECV增高[15]。T1值直接反映了心肌病变的内在组织特性。它可以用于多种心脏疾病的分级、进展监测和治疗指导。

2.1 肥厚性心肌病 （hypertrophic cardiomyopathy，HCM） 异常的心肌肥厚、瘢痕组织形成、肌细胞紊乱和间质弥漫性纤维化是HCM的组织病理学特征。LGE上显示的瘢痕，已被证实与HCM成年病人的不良结局有关[16]。弥漫性纤维化是HCM心脏舒张功能受损并导致心力衰竭的重要原因，可致心肌僵硬度增加，与心功能不全、心脏疾患的临床进程及预后密切相关。HCM病理组织的纤维化通常是整体的或弥漫性的，病理组织平扫T1值与健康心肌组织相比有所升高，且肥大程度越大的心肌组织升高越高[17]。在没有明显左室肥厚的HCM病人中，平扫T1值也可能升高，提示其可作为早期生物标志物。平扫T1值比ECV更易鉴别HCM和高血压性心脏病，它可以识别亚临床HCM肌节基因突变携带者，与高血压性心脏病对照组相比，HCM肌节基因突变携带者的平扫T1值更高[18]。

ECV不能区分明显的HCM和扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM），两者 ECV 都有相似程度的升高，这提示间质性改变是HCM和DCM的共同途径。但它可以区分HCM和运动型心脏肥大，因为ECV在HCM （由于细胞外基质扩张和心肌紊乱）中增加，而在运动型心脏肥大的心肌组织中减少（由于细胞肥大导致健康心肌增大）[19]。也有研究表明，儿童和青少年HCM病人中弥漫性纤维化也有存在，也导致了ECV值的异常[20]。

2.2 DCM DCM的特征是没有明显原因的左心室或双心室扩张和收缩功能障碍。DCM的平扫T1值增大，且与室壁变薄相关。ECV值可反映DCM病理组织心肌胶原含量，作为一种无创性影像生物标志物用于监测DCM不同阶段的治疗反应以及辅助风险分层。研究[1]显示，1.5 T MRI上，DCM与HCM的ECV值相似（28%±0.4%），但由于DCM 和HCM 病变部位特征不同，因此在临床上较容易分辨。

2.3 先天性心脏病（congenitalheartdisease，CHD） 心力衰竭是成年CHD病人死亡的主要原因，其原因是多种因素的相互作用，其中心肌纤维化是充血性心力衰竭常见的组织学表现，可导致收缩和舒张功能障碍、心律失常，甚至死亡。不同类型CHD的心室扩大、功能障碍和心律失常与弥漫性心肌纤维化有关[3]。Broberg等[2]采用钆基对比剂对成年CHD病人进行T1mapping成像，发现ECV水平升高且与舒张末期容积指数和心室射血分数相关。Kozak等[21]发现与同龄的健康儿童相比，法洛四联症儿童修复的双心室心肌增强后T1值更低，且双心室的ECV也有所升高，提示心室的弥漫性心肌纤维化增加。ECV测量结果具有很高的可重复性，有利于CHD病人疾病后期的规律随访。

2.4 心脏瓣膜病 心脏瓣膜病的标志是左室血流动力学超载，左心室压力或容量负荷等因素会促使弥漫性心肌纤维化的发展，心脏瓣膜病的弥漫性心肌纤维化程度与左心室质量显著相关[22]。Lee等[11]对20例重度主动脉瓣狭窄病人研究发现，全部病人的心肌组织T1值和弥漫性心肌纤维化程度呈强相关。Fehrmann等[23]发现重度主动脉狭窄病人除了心肌平扫T1值远高于健康对照组之外，平扫T1值与左心室质量也存在中度的相关性。T1mapping可以量化主动脉瓣狭窄病人的弥漫性心肌纤维化，且平扫T1值和ECV值都与狭窄严重程度相关[24]，两者均可作为准确的弥漫性心肌纤维化影像学标志物。

2.5 心力衰竭 心力衰竭是许多心肌病的最终结局。有很大比例的心力衰竭病人出现了保留射血分数的现象，而射血分数降低和保留射血分数的心力衰竭病人的死亡率和发病率是相似的[25]，提示射血分数并不能很好地反映心力衰竭的预后。Masci等[26]的研究比较了保留射血分数的心力衰竭病人与健康对照组，2组心肌微血管容积没有差异但前者ECV值显著升高，表明心力衰竭的出现不一定需要肉眼可见的瘢痕（心肌微血管容积减少）所致的射血分数降低。而ECV值与保留射血分数的心力衰竭严重程度的标志物相关[27]，预测心力衰竭的能力更强。Su等[28]也发现，与正常对照受试者相比，收缩性心力衰竭和保留射血分数的心力衰竭病人的ECV值都有所升高。ECV值可量化弥漫性心肌纤维化，定量心力衰竭出现的细胞外间隙胶原蛋白积聚，因此ECV的升高程度可能有助于鉴别诊断预后更差的病人。

3 总结

T1mapping技术能够直接定量心肌组织的T1值和ECV，可在疾病早期发现弥漫性心肌纤维化，无创地评估多种心脏疾病。作为一种可量化的技术，它可以用于疾病活动的分级、监测进展和指导治疗。但目前T1mapping技术仍存在一些局限：缺少统一的技术规范，因磁场强度、扫描序列、后处理方法等不同导致测得的T1值及ECV不相同；病人的配合程度、心率等因素会导致测量产生误差；增强T1值易受钆基的肾清除率和病人血流量等因素的干扰。尽管存在不足，T1mapping提供的生理性定量参数有利于探讨心肌疾病发病机制、评估药物疗效及预测病人预后，并指导临床治疗，有重要的临床应用价值。对于临床应用的推广尚需要进一步的研究。