3-羟基-5-甲氧基吡啶合成工艺

陈虹礼，陆 香，2，李秀兰，陈海燕，刘晓雨，杨宝诚，杨维清，马梦林*

(1.西华大学理学院， 四川 成都 610039；2.西华大学食品与生物工程学院， 四川 成都 610039)

医药中间体合成工艺发展水平在相当大程度上反映着一个国家综合技术水平以及化学工业集约化的程度。国内外学者对各种取代吡啶单元作为多种药物中的结构片段开展了大量的合成研究工作[1-2]。其中，3-羟基-5-甲氧基吡啶1作为一个重要的医药中间体，广泛的用于葡萄糖激酶激活剂、抗HBV活性分子等多种药物合成[3-5]。目前，对其合成工艺尚无系统完善的研究，因此其研究工作具有一定价值。

结合文献[6-13]的方法，本文对比研究了4条不同的3-羟基-5-甲氧基吡啶合成工艺。

1)以3,5-二溴吡啶2为原料，经甲醇钠醚化制备3-溴-5-甲氧基吡啶3，再经双联频哪醇基二硼烷硼化再水解制备目标物3-羟基-5-甲氧基吡啶1(图1)[6-7]。

图1 经双联频哪醇基二硼烷硼化水解工艺

2)以3,5-二溴吡啶2与甲醇钠为原料经甲醚化，氨水氨解[8]再重氮化水解[9]三步合成3-羟基-5-甲氧基吡啶1(图2)。

图2 经甲醚化，氨解再重氮化水解工艺

3)以3,5-二溴吡啶2与甲醇钠为原料经甲醚化，经氮氧化[10], 氨水氨解[11]，再脱氮氧[11]，最后重氮化水解[9]五步合成3-羟基-5-甲氧基吡啶1(图3)。

图3 甲醚化、氮氧化、氨解再重氮化水解工艺

4)以N-苄基甘氨酸乙酯8为原料，经氮酰化[12]、环化制备中间体1-苄基-3,5-哌啶二酮[14]、其经甲醇醚化氧化，再脱苄基得目标物3-羟基-5-甲氧基吡啶1[5](图4)。

图4 以N-苄基甘氨酸乙酯为原料工艺

本文对上述4条合成路线进行了详细探究，考察了收率、工艺难度、特殊反应条件和安全性等方面因素。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

1H NMR由Bruker DPX-400 FT NMR型核磁共振仪测定(DMSO和CDCl3作溶剂，TMS作内标)；IR由Thermo Fisher Scientific Nicolet 380测定(KB压片法)；HPLC由日本岛津GU-20A3E高效液相色谱进行测定，色谱条件为：C18柱，254 nm, 流动相100%甲醇，流速1 mL/min，柱温25 ℃，面积归一化法；LCMS由amaZon SL-快速液质联用仪进行测定；3,5-二溴吡啶、三环己基膦、双联频哪醇基二硼、过硼酸钠、甲醇钠、m-CPBA 、DMF、氢氧化铵、硫酸铜、硫酸、N-苄基甘氨酸乙酯、氯丙酮、氯化钠、亚硝酸钠均为市售化学试剂。

1.2 实验方法

1.2.1 3-溴-5-甲氧基吡啶3的制备

室温氮气保护下，向32.2 g (135 mmol) 3,5-二溴吡啶1的200 mL DMF溶液中缓慢加入80 mL(150 mmol)甲醇钠甲醇溶液。反应混合物在N2保护下，70 ℃搅拌3 h。将反应物冷却至室温，用水200 mL淬灭，并用2×200 mL乙醚萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，以MgSO4干燥并真空浓缩。所得粗产品3-溴-5-甲氧基吡啶经硅胶柱层析(V乙酸乙酯∶V己烷=1 ∶10)纯化后，得到23 g (125.0 mmol)无色油状物为3-溴-5-甲氧基吡啶3，收率93%。

1.2.2 硼烷化工艺制备3-羟基-5-甲氧基吡啶1

向一三颈瓶中加入10.0 g (53.0 mmol)的3-溴-5-甲氧基吡啶3、15 g (59.0 mmol) 双联频哪醇基二硼和7.8 g (80.0 mmol)的醋酸钾并溶于80 mL 1,4-二氧六环。在氮气保护下缓慢滴入1.8 g (6.0 mmol) 三环己基膦和2.2 g (3.0 mmol) [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，氮气下搅拌15 min。然后反应体系升温至80 ℃ 搅拌16 h，TLC 检测，反应完毕后混合物冷却至室温氮气保护下过滤，滤液浓缩至干得红色固体，为3-甲氧基-5-(4,4,5,5 -四甲基- [1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-吡啶4粗品，未经分离纯化直接用于下步反应。

室温下向7.86 g ( 51.06 mmol) 过硼酸钠水溶液中加入4 g (17.02 mmol) 3-甲氧基-5-(4,4,5,5 -四甲基- [1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-吡啶4的THF/H20 (80 mL ∶80 mL) ，然后室温下搅拌反应体系2 h。以200 mL乙酸乙酯萃取反应体系，饱和食盐水洗涤后Na2SO4干燥，旋干溶剂后经硅胶柱层析(V乙酸乙酯∶V石油烕=2 ∶8)纯化后，得到1.5 g(12 mmol)3-羟基-5-甲氧基吡啶1，收率70%。

1.2.3 一步法制备3-氨基-5-甲氧基吡啶5

于水合釜中将23.0 g (125.00 mmol) 3-溴-5-甲基吡啶3，15 mL氨水和33 g(130.0 mmol)五水硫酸铜在140 ℃下加热反应10 h。将反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯萃取反应混合物，再以饱和食盐水洗涤有机层3次，有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到8.5 g (112.9 mmol) 3-氨基-5-甲氧基吡啶5，收率55%。

1.2.4 三步法制备3-氨基-5-甲氧基吡啶5

向3.6 g (19.15 mmol)的3-溴-5-甲氧基吡啶3的50 mL二氯甲烷溶液加入3.96 gm-CPBA (22.98 mmol)，室温下搅拌16 h后加入100 mL二氯甲烷，以100 mL x 2饱和Na2SO3水溶液和食盐水洗涤，无水 MgSO4干燥，蒸干溶剂得3.7 g(28.77 mmol) 3-溴-5-甲氧基氮氧化吡啶6，收率98%，产品未经纯化直接用于下步反应。

于水合釜中将25.3 g (125.00 mmol) 3-溴-5-甲氧基氮氧化吡啶6，15 mL氨水和33 g(130 mmol)五水硫酸铜在140 ℃下加热反应5 h。将反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯萃取反应混合物，再以饱和食盐水洗涤有机层3次，有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到16.8 g(120.2 mmol) 3-氨基-5-甲氧基氮氧化吡啶7，收率96%，产品未经纯化直接用于下步反应。

将上述16.8 g (120.2 mmol) 3-氨基-5-甲氧基氮氧化吡啶7溶解于60 mL甲醇中，然后加入一氢化反应釜，加入1.68 g 兰尼镍，充入氢气至3 MPa，室温下搅拌1 h, 氮气置换后开釜，过滤除去催化剂后，蒸干溶剂得14.5 g (116.6 mmol) 3-氨基-5-甲氧基吡啶5，收率97%，以3-溴-5-甲基吡啶3为原料计三步总收率92.2%。

1.2.5 3-氨基-5-甲氧基吡啶5重氮化水解制备1

将8 mL (150 mmol) 浓硫酸，3.84 mL水和6.60 g碎冰加入到1.64 g (113 mmol) 3-氨基-5-甲氧基吡啶。冷却混合物至0～5 ℃后搅拌10 min，然后加入8.97 g (130 mmol) 亚硝酸钠溶液。搅拌10 min后加入8.6 mL浓硫酸和6.6 mL水的沸腾溶液。加热反应体系至所有固体溶解，反应完成。冷却反应体系至室温，以10 %的NaOH溶液调节pH至8，加入100 mL饱和氯化钠溶液，并以4 × 100 mL用乙酸乙酯萃取混合物，合并乙酸乙酯，经无水MgSO4干燥、过滤、蒸发浓缩得产品11 g (88 mmol)，收率78%。

1.2.6 以N-苄基甘氨酸乙酯为原料制备目标物1

将10.0 g (52.0 mol)的N-苄基甘氨酸乙酯8和4.79 g (0.56 mol)的碳酸氢钠溶于250 mL THF/H2O(10 ∶1)中，加入一三颈瓶中，加热至50 ℃，缓慢的滴加4.21 mL (53.0 mol)的氯丙酮100 mL THF溶液，加完后保温50 ℃反应7 d，TLC检测，反应毕，向反应体系中加入500 mL水和100 mL石油醚，充分搅拌后分出有机层，以食盐水洗涤后Na2SO4干燥浓缩得12.8 g(51.4 mmol)中间体9，收率98.8%，产品未经纯化直接用于下步反应。

将12.8 g (51.4 mmol) 中间体9溶于100 mL THF中，氮气保护下于冰浴下缓慢地将上述溶液滴加到6.2 g (55.0 mmol) 叔丁醇钾的100 mL THF溶液中，0 ℃下搅拌反应3 h，缓慢升至室温搅拌反应15 h，TLC检测反应毕，向反应体系中缓慢加入100 mL水破坏，加入100 mL乙酸乙酯萃取，经无水MgSO4干燥、过滤、蒸发浓缩经硅胶柱层析(V乙酸乙酯∶V己烷=1 ∶10) 纯化后，得7.7 g (38.3 mmol)中间体10，收率74.5%。

将7.7 g (38.3 mmol)中间体10溶于100 mL甲醇中，室温下充分搅拌下通往干燥的氯化氢气体，通气搅拌3 h后停止通气，缓慢升温至回流，回流反应5 h，TLC检测反应毕，冷却至室温后加入碳酸氢钠溶液调pH至中性后浓缩，得中间体11粗品，收率90.0%，产品未经纯化直接用于下步反应。

向7.5 g (34.5 mmol)的中间体11的100 mL二氯甲烷溶液加入7.13gm-CPBA (41.4 mmol)，室温下搅拌16 h后加入200 mL二氯甲烷，以100 mL x 2饱和Na2SO3水溶液和食盐水洗涤，无水 MgSO4干燥，蒸干溶剂得6.6 g(30.7 mol) 中间体12，收率89%，产品未经纯化直接用于下步反应。

将上述6.6 g(30.7 mol) 中间体12溶解于60 mL甲醇中然后加入一氢化反应釜中，加入0.610%Pd/C，充入氢气至5 MPa，室温下搅拌20 h, 氮气置换后开釜，过滤除去催化剂后，蒸干溶剂得经硅胶柱层析(V乙酸乙酯∶V己烷=1 ∶1) 纯化后，3.4 g (27.6 mmol) 目标物3-羟基-5-甲氧基吡啶1，收率90%，以N-苄基甘氨酸乙酯为原料计五步总收率53.0%。

1.3 目标物3-羟基-5-甲氧基吡啶1表征

1H NMR (300 MHz, DMSO)δ9.91 (s, 1H), 8.04-7.59 (m, 2H), 6.74 (d,J=2.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H); IR(KBr, cm-1)3243, 1539, 1436, 1208, 1245, 864;MS(E+):124.10。

图5 3-羟基-5-甲氧基吡啶的单晶

单晶数据为：C9H7NO (M=125.13 g·mol-1): monoclinic, space group P21/c (No. 14),a=8.6609(10)Å,b=9.2245(8)Å,c=7.7677(10)Å,β=106.264(13)°,V=595.75(12)Å3,Z=4,T=293(2) K,μ(MoKα)=0.106 mm-1,Dcalc=1.395 g/cm3, 2697 reflections measured (6.6°≤2Θ≤58.3°), 1373 unique (Rint=0.0197,Rσ=0.0330) which were used in all calculations. The finalR1was 0.0492(>2σ(I)) andwR2was 0.1368 (all data). 该产品全晶体的细节已存放在剑桥晶体结构数据中心和分配沉积数CCDC 1434726。

2 结果与讨论

4条合成路线中以N-苄基甘氨酸乙酯为原料的路线，经氮酰化[12]、环化制备中间体1-苄基-3,5-哌啶二酮10、其经氯化氢气体作用下甲醇甲醚化，m-CPBA氧化得到中间体12，中间体12经Pd/C催化氢化脱苄基五步反就得目标物3-羟基-5-甲氧基吡啶1。以N-苄基甘氨酸乙酯为原料计五步总收率53.0%，收率虽可以接受，但此方法中反应条件不易掌控，大量使用THF等危险溶剂对环境不友好，同时使用氯化氢气体也使得操作较难，同时反应步骤也较长，决定了较难实现工业化。

以3,5-二溴吡啶为原料的合成路线共3条，将其收率与其他情况总结如表1所示。

表1 3条以3,5-二溴吡啶为原料合成路线对比

由表1可知，双联频哪醇基二硼烷法收率51.5%相对较好，反应步骤也只有3 步，但此反应需要严格的无水无氧操作，实验室制备小样时可以选择，工业化生产时无水无氧较难实现；因此不是一条可行的路线。

由3,5-二溴吡啶2制备成3-氨基-5-甲氧吡啶5再经重氮化、水解制备目标物3-羟基-5-甲氧基吡啶1的两条路线，其差异在于合成中间体3-氨基-5-甲氧吡啶5的方法不同，其中由3-溴-5-甲氧基吡啶3直接氨解的路线总收率只有39.9%，相对低很多，而将中间体3-溴-5-甲氧基吡啶3经m-CPBA氮氧化后再氮解的路线虽然反应步骤多了两步；但总收率达66.7%，是四条路线中最高的一条。虽在反应过程中有催化氢化操作在实验室对实验室氢气管路等基础设施要求较高，对高压氢化设备要求也较高，同时对实验室安全操作也有高的要求；但对于工业化生产，催化氢化更容易实现，更绿色环保。总体认为此路线为最具工业化前景的3-羟基-5-甲氧基吡啶1生产工艺。

本文对比研究了4条3-羟基-5-甲氧基吡啶1生产工艺。其中以3,5-二溴吡啶与甲醇钠为原料，经甲醇钠取代制备得到3-溴-5-甲氧基吡啶3，中间体3-溴-5-甲氧基吡啶经m-CPBA氮氧化制备3-溴-5-甲氧基吡啶氮氧化物6，其再与氨水、硫酸铜氨基化得到3-氨基-5-甲氧基吡啶5，最后经与硫酸、亚硝酸钠反应合成了3-羟基-5-甲氧基吡啶1。总收率达到66.7 %，目标物结构经1H NMR、IR和单晶确证。工艺收率理想，可为相关产品工业化生产提供参考。