miRNA-152在子宫内膜癌中的研究进展

曹双双 解丹 梁义娟

子宫内膜癌为女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，在生殖系统恶性肿瘤中占20%～30%，在女性全身恶性肿瘤中占7%[1]。近年来其发病率有逐渐上升的趋势。平均发病年龄为60岁，其中75%发生于50岁以上妇女[2]。近年研究表明，子宫内膜癌有明显的年轻化趋势。虽然大多数子宫内膜癌患者在早期被发现，能够得到有效治疗，获得良好的预后，但子宫内膜癌的病因尚不清楚，可能与肥胖、高血压、糖尿病及遗传等因素相关，然而导致子宫内膜癌发生的分子机制尚不明确。有研究表明，miRNA与子宫内膜癌的发生发展、侵袭及转移等过程具有相关性，参与调控子宫内膜癌进程的分子机制及雌孕激素的表达[3]。

近年来，miRNA已成为研究的热点，它是生物体内源性的长度约为19～22个核苷酸的单链非编码小RNA，通过翻译、转录和转录后水平调控mRNA，是Lee等最早在秀丽线虫中发现的[4]，参与多种生物学过程，在进化过程中高度保守。miRNA通过与靶基因mRNA的3’端非编码区以碱基互补配对的方式相结合，使靶基因降解或靶基因mRNA的翻译受到抑制，从而在转录后水平进行对靶基因mRNA表达的调控，在生物学进程中发挥着至关重要作用。有研究表明，miRNA与肿瘤的发生和发展有着密切的联系，并与病理分级、临床分期、诊断、治疗和预后等密切相关[5]。miRNA在很多癌症中发挥着促癌作用或抑癌作用。约50%的miRNA在基因组上定位于与肿瘤相关的基因区域或基因脆性区域，他们的异常表达可能在肿瘤的发生、发展过程中起到重要的调节作用[6]。研究显示，多种肿瘤中存在有标记性的miRNA，并且与一些miRNA的失调和肿瘤的发生、侵袭和转移等密切相关[7-8]。与多数蛋白因子不同的是，miRNA能够直接在转录和翻译水平调控基因的表达。miRNA在生物体中的表达具有很强的组织学特异性，并且一般在正常组织中表达恒定，因此一旦出现表达异常，无论是上调还是下调，都对疾病的诊断具有一定意义。大量研究表明，miRNA在肿瘤细胞中表达异常,而异常表达的miRNA会直接改变其靶基因的表达,从而引发细胞生物学特性的改变[9]。也有研究表明，miRNA在子宫内膜癌的发生发展中也起着促癌或抑癌作用，通过与相应的一个或多个靶基因的3’端非编码区结合，对靶mRNA的表达进行调控[10-11]。现人类中发现的miRNA已超过1 000个，参与人类的整个生命过程，调控着约30%的人类基因[12]。microRNA-152(miRNA-152)是miRNA中的一员，miRNA-152在细胞的增殖、分化、凋亡等生理功能方面和肿瘤发生发展中扮演着重要角色[13]。目前miRNA-152已经成为研究学者所关注的热点之一，可能作为早期诊断子宫内膜癌、判断子宫内膜癌预后或者随访的一种新的分子标志物。

一、miRNA-152的定义和特点

miRNA-152是一个新近发现的microRNA，与miRNA-148a、miRNA-148b共同构成了miRNA-148/152家族，miRNA-148/152家族前体具有茎环结构，这个茎环结构在细胞核及细胞浆内经过一系列的酶加工后形成成熟的miRNA。成熟的miRNA-148/152家族成员长度约为21～22个核苷酸，其种子序列有约6～7个核苷酸，位于人第7、12、17号染色体和小鼠第6、11、15号染色体[14]。miRNA与靶mRNA结合的关键区域是种子序列，参与各种生物过程。miRNA正是通过其种子序列与mRNA的3'非编码区以碱基互补配对的原则相结合来完成。由于miRNA-148/-152家族成员的非种子序列不同，因此它们具有靶向不同mRNA的潜力，它们在人和小鼠中的细胞增殖、分化以及凋亡等生理功能方面发挥着极其重要的作用。miRNA-152同时具有促癌或抑癌基因的作用，研究表明，miRNA-152通过对靶基因的表达进行调控而发挥抑癌基因的作用，与癌细胞的增殖、迁移和侵袭等密切相关[15]。

二、miRNA-152与多种肿瘤的关系

多项研究已证实在恶性肿瘤中存在miRNA的差异表达，这种差异表达对恶性肿瘤的生物学功能有多种影响，对恶性肿瘤的发生、发展及转移具有重要作用[16-18]。肿瘤中miRNA的表达发生变化，可能会诱导抑癌基因或癌基因在转录后水平发生特异性调控，从而促进肿瘤的发生。若miRNA的靶基因为癌基因，而miRNA的表达水平下调，使其编码的蛋白表达上调，对肿瘤的形成起到促进作用。反之，如果miRNA的靶基因为抑癌基因，而miRNA的表达水平下调，使其编码的蛋白表达下调，进而导致肿瘤的生成。

miRNA-152的功能复杂多样，在不同来源的肿瘤中表现出不同的病理生理特性。研究表明，miRNA-152表达水平的下降会导致细胞的增殖、侵袭和诱导细胞凋亡，可能与肿瘤发生发展有关[19]。在多种肿瘤中，如消化系统肿瘤和泌尿生殖系统肿瘤等，miRNA-152的表达发生异常。新近研究发现，在胃癌中miRNA-152的作用与磷酸脂酶和张力蛋白同源基因有关，miRNA-152的过表达明显抑制了细胞增殖和诱导细胞凋亡，对胃癌的发生发展起抑制作用[20]。研究证实[21]，在癌细胞中DNA甲基转移酶-1(DNA methyltran sferasel,DNMT1)在启动子区域磷酸胞甘酸(CpG)甲基化的反馈机制是导致miRNA-152表达量下调的原因。在前列腺癌中，miRNA-152作为一种抑癌基因,可以通过靶基因转移生长因子-ɑ(TGF-ɑ)抑制前列腺癌细胞的迁移和侵袭[22]。miRNA-152在膀胱癌组织中表达明显低于癌旁正常组织，在肿瘤的发展中发挥抑癌基因的作用[23]。最近的一项研究显示，miRNA-152在肺癌患者中的表达水平与鳞状细胞癌和非小细胞肺癌患者的生存率有关[24]。在非小细胞肺癌中，通过调控靶基因FGF2和ADAMI7的表达，使miRNA-152的表达下调，进而实现抑制非小细胞肺癌的增殖和侵袭[25-26]。Qin等[27]发现miRNA-152可能通过靶向FOXP 1抑制卵巢癌细胞增殖和迁移进程，且miR-152和FOXP1水平与3级和4级卵巢肿瘤组织呈负相关；Ge等[28]研究同样发现miRNA-152在乳腺癌细胞中低表达，且可通过抑制PI3K/Akt通路的激活来抑制乳腺癌细胞增殖。研究表明miRNA-152在结肠癌等多种实体肿瘤中表达下调[29]。也有研究发现miRNA-152的表达在宫颈癌中起肿瘤抑制作用[30]。此外，有研究显示miRNA-152在神经胶质瘤细胞中呈高表达，且可通过调控MMP-3及NRP-2的表达抑制神经胶质瘤细胞的侵袭及血管生成[31]。

三、miRNA-152与子宫内膜癌的关系

近年来研究报道，多种miRNA在子宫内膜癌中扮演着促癌或抑癌的双重角色。Mitamura等[32]发现miRNA-31通过抑制Hippo信号通路来促进子宫内膜癌细胞周期素D1(CCND1)的转录，使细胞增殖，对肿瘤的生成起促进作用，并证实miRNA-31的过表达与子宫内膜癌的不良预后密切关系。另有研究发现miRNA-302b、miRNA-302c起抑癌基因作用，在子宫内膜癌中低表达，抑制癌细胞的增殖及转移[33-34]。

多种miRNA都参与子宫内膜癌的发生发展过程，miRNA-152作为miRNA的一员，现在子宫内膜癌中已成为研究的热点。有研究发现，miRNA-152可使抑癌因子FOXO 1在子宫内膜癌HEC-1B细胞中的表达显著降低，从而对子宫内膜癌的发展起促进作用[35]。有研究显示，hsa-miRNA-152在子宫内膜癌的发展中起着极其重要的作用，与正常组织相比，hsa-miRNA-152在子宫内膜癌中被抑制[7]。也有学者认为，在子宫内膜癌中，组蛋白乙酰化和DNA甲基化可使miRNA-152过表达，使其发挥抑癌基因作用，进而对肿瘤细胞的生长、增殖及分化等起抑制作用[3]。Tsuruta 等[36]也证实了miRNA-152作为抑癌基因，在子宫内膜癌中通过DNA甲基化引起表观遗传学沉默，促使子宫内膜癌的发生发展，并进一步证实miRNA-152靶向作用DNMT1。通过体内外实验验证了去甲基化的DNA使抑制靶基因DNMT1表达的miRNA-152恢复活性，进而抑制肿瘤细胞的增殖。Xu等[37]的研究中发现miRNA-152与DNMT1呈负相关，这与抑制DNMT1表达导致甲基化水平降低有关。如miRNA-152可在转录水平抑制靶基因DNMT1的表达，从而使miRNA启动子区甲基化水平降低。相反，靶基因DNMT1的过表达可导致miRNA启动子区的高甲基化水平，使miRNA-152的表达降低。也有研究显示，孕酮可能通过诱导微RNA-152-3p的表达而抑制子宫内膜上皮细胞的增殖，CDC14A可能是微RNA-152-3p对子宫内膜上皮细胞作用的靶蛋白之一[38]。也有研究显示，在Ishikawa、HEC-1B和KLE细胞中miRNA-152阻断子宫内膜上皮细胞周期中的G1/S转换，并通过下调其靶基因WNT-1来抑制细胞的增殖能力[39]。Xie等[19]也发现miRNA-152在子宫内膜癌中发挥着肿瘤抑制因子的作用，并通过抑制CDC25B的表达诱导G2/M期阻滞，进而抑制人子宫内膜癌细胞系的增殖。Yang等[40]的研究中发现SNHG8通过miRNA-152靶向c-MET调节子宫内膜癌细胞的增殖。

四、结语

子宫内膜癌的病因不明，其发病与遗传、吸烟、肥胖、高血压、糖尿病及激素治疗等有关，然而导致子宫内膜癌的发生发展的分子机制至今仍未明确，子宫内膜癌的形成及转移可能与多基因和蛋白分子的共同作用有关。目前，子宫内膜癌的治疗主要是手术治疗，虽然预后较好，生存率显著提高，但对于患者创伤性大，因此，临床上迫切需要寻找一种创伤性小的能早期诊断及有效治疗的生物分子制剂进行靶向治疗。许多研究发现，miRNA参与子宫内膜癌的发生、发展及转移等过程[32]。随着对miRNA研究的不断深入，miRNA将来可成为一个有效的新靶点应用于临床[41]。大量研究证明，肿瘤相关的miRNA可作为基因治疗的新靶点，敲除癌基因性miRNA和引入抑癌基因性miRNA将是基因治疗的新方向[39]。近年来，分子靶向治疗已经成为研究的热点，通过预测肿瘤的生物学标记物，可以为治疗子宫内膜癌提供新的靶点和思路。但目前miRNA在生物研究领域和临床应用中仍存在一定差距，但相信随着大量的前期临床研究和转化医学的深入发展，若能将其作为新型的诊断手段，将具有一定的临床意义和广阔的应用前景。